על המשמעות הביולוגית והקלינית של יתר-הומוציסטאין בדם

מאז תחילת שנות ה-90 אנו עדים לגל גואה של מחקרים ומאמרים, המצביעים ברובם הגדול על רמה מוגברת של הומוציסטאין בדם כעל גורם סיכון משמעותי בתחלואה של כלי-דם. הומוציסטאין היא חומצת אמינו בהרכבה, אם כי אינה נכללת ב-20 חומצות האמינו המרכיבות את חלבוני הגוף, אלא נוצרת בגוף כתוצר ביניים מטבולי על ידי דה-מתילציה של מתיונין, חומצת אמינו חיונית המכילה אטום גופרית. כאשר נוצרת מולקולת הומוציסטאין, היא עשויה להיכנס לאחד משני מסלולים מטבוליים (ראה תרשים): המסלול המוכר כ"טרנס-סולפורציה", בו מוסב ההומוציסטאין בשני שלבים אנזימיים לציסטאין, כאשר אנזים המפתח במסלול זה הוא CBS ((cysthationine-β synthase, הזקוק לוויטמין B6 כקו-פקטור.

במסלול השני מתרחשת ריאקציית רה-מתילציה, או הפיכה מחדש של הומוציסטאין למתיונין. במסלול זה נוטלים חלק שני אנזימים עיקריים: MS ((methionine synthase, המוסיף שייר מתיל להומוציסטאין ומסב אותו למתיונין – ריאקציה הנעזרת בוויטמין B12 כזרז, כאשר השייר המתילי מתקבל מהמולקולה Methyl tetrahydrofolate. זו האחרונה נוצרת בסיוע האנזים MTHFR ((methylene tetrahydrofolate reductase, שזקוק לצורך פעילותו לחומצה פולית, הידועה גם כוויטמין B9.

 העניין באנזים זה גדל מאוד בשנים האחרונות בשל עובדה גנטית מרתקת: התגלתה מוטציה נקודתית ב-MTHFR, בה alanine בעמדה 677 ברצף חומצות האמינו שוחלפה ב-valine. יעילות פעולת האנזים עם מוטציה זו היא כ-50% מזו של האנזים התקין. מעניינת במיוחד התפוצה הבלתי שכיחה של מוטציה זו: כ-15% מכלל הפרטים באוכלוסייה נושאים אותה, מה שהופך אותה כנראה למוטציה השכיחה ביותר המוכרת לנו ביצורים עילאיים. שלושה אנזימים משתתפים, אם כן, באופן מיידי בהסבת הומוציסטאין למולקולות אחרות, ושלושתם נעזרים בשלושה ויטמינים מקבוצת B.

מה הפך מולקולה תמימה לכאורה כהומוציסטאין לנושא רפואי חם המרכז תשומת-לב מחקרית רפואית חובקת עולם? בשנות ה-60 התפרסמו שני מחקרים בודדים דווקא בילדים בגיל רך, שקשרו לראשונה אירועים וסקולאריים קטלניים לרמות גבוהות במיוחד של הומוציסטאין. שלושה ילדים תוארו במאמרים אלה: אצל האחד, תינוק בן שנה שנפטר מאירוע של תסחיף ריאתי ( PE Pulmmonary   Embolism  ), התברר שרמת ההומוציסטאין הייתה גבוהה ביותר בשל פגם מולד באנזים methionine synthase. השניים האחרים היו ילד וילדה בגיל 8 ו-12 שנה, שנפטרו עקב אירוע מוחי והתקף-לב. התברר כי היה להם פגם באנזים CBS, מה שגרם לרמות הומוציסטאין שמעל 200 מיקרומולר, כאשר התחום התקין של רמת הומוציסטאין בדם נע בין 4 ל-15 מיקרומולר. ניתוח שלאחר המוות בשני הילדים האחרונים הצביע על תהליכי טרשת עורקים מתקדמת, המתאימה לקשישים בגיל שמעל 70 שנה, ומקומה לא יכירנה בכלי הדם של ילדים כה צעירים. אז גם נטבע המושג הומוציסטינוריה, שבא לבטא פגיעה קשה בכלי הדם עקב רמות גבוהות ביותר של הומוציסטאין בדם.

 אבל הומוציסטינוריה היא מחלה מוּלדת נדירה מאוד, המתרחשת אחת לכל 180 אלף לידות בקירוב. היא מתאפיינת ברוב המקרים בפיגור שכלי, בראייה לקויה כתוצאה מהסטת העדשה, בפגיעה שלדית וכמובן בפתולוגיה וסקולארית. בעשור האחרון התגלו בישראל רק נער יהודי אחד הלוקה במחלה זו, וכן כ-20-30 צעירים ממוצא ערבי. באוכלוסייה זו נפוצה יותר הופעתה של מחלה קשה זו, כאשר ברוב המקרים ההורים הם בני דודים, על כל המשתמע מכך לגבי תדירות מפגעים גנטיים.

המשמעות הקלינית של הומוציסטאין בהיבט הרחב של האוכלוסייה מתייחסת לרמת-יתר, המוגדרת כ-hyper-homocysteinemia. מדובר בכמות מוגברת של הומוציסטאין, בדרך כלל בתחום שבין 15-100 מיקרומולר. הסיבות לרמה הגבוהה הן כאמור מוטציה באחד משלושת האנזימים הקשורים למטבוליזם של הומוציסטאין, בעיקר MTHFR, וכן רמות-חסר של הוויטמינים האמורים מקבוצת B. לעתים מוצאים רמת הומוציסטאין מוגברת מאוד דווקא בנשים צעירות על רקע חסר של ויטמין B12, בשל צמחונות או טבעונות ומיעוט מזון מן החי העתיר בוויטמין זה. לעתים זוהי דווקא רמת-חסר של חומצה פולית, בשל מיעוט אכילה של ירקות, שהם המקור המועדף לוויטמין האחרון. מצבים אחרים הקשורים לרמת-יתר של הומוציסטאין הם מפ?געים של ספיגה לקויה במעי, כמו מחלת קרוהן למשל, בה מוצאים לעתים רמת-חסר בוויטמינים שונים בדם.

מאז סוף שנות ה-80 התפרסמו כ-6,000 מחקרים קליניים אפידמיולוגיים, כאשר בלמעלה מ-85% מתוכם נמצא מ?תאם סטטיסטי מובהק בין תחלואת כלי-דם ורמות מוגברות של הומוציסטאין. ואמנם אינספור מאמרים הדגימו בדרך כלל, בגישה רטרוספקטיבית, רמות מוגברות של הומוציסטאין בדמם של מטופלים שלקו בהתקפי-לב או שנפגעו משבץ-מוחי, בהשוואה לנבדקי בקרה בריאים. רמה גבוהה של הומוציסטאין נמצאה בחולים עם מ?פגעים שונים של כלי-דם, כמו חסימות בעורקים ההיקפיים, פקקת של ורידים עמוקים (DVT), ואף במי שעברו אירוע של CVO ((central vein occlusion, דהיינו חסימה של כלי-דם מרכזי בעין, הגורם לאוטם ראש עצב הראייה ולפגיעה משמעותית בראייה באותה עין.

 אחדים מהממצאים היותר משכנעים לגבי האפשרות שיתר-הומוציסטאין קשור לפתולוגיה וסקולארית שמים את הדגש על תהליכי טרשת עורקים. לדוגמה, מחקרים אחדים בדקו את דרגת טרשת העורק התרדמני (קרוטידי) הצווארי בגברים בשנות ה-50 לחייהם, שטופלו משך תקופה ארוכה על ידי נטילה יומית של חומצה פולית וויטמין B6, מה ששמר על רמה נמוכה יחסית של הומוציסטאין בדמם. התברר שקבוצת גברים זו נהנתה מדרגת טרשת נמוכה יחסית, בהשוואה לקבוצת בקרה של גברים בגיל דומה שלא טופלו בוויטמינים. רמת ההומוציסטאין בדמם של האחרונים הייתה גבוהה יותר, וניכר בהם תהליך נמרץ של טרשת העורק התרדמני, דבר העלול לגרום בהמשך לשבץ מוחי.

מחקר אחר בעל אופי דומה, שמשמעותו רבה, מתייחס לתופעה המוכרת כ-re-stenosis:  היצרות מחודשת של העורק המטופל, בתוך חודשים אחדים, באחד מתוך שלושה מקרים מקרב מי שנאלצו לעבור צנתור על רקע סתימות בעורקים הכליליים או אף שתילת תותב (stent) בעורקיהם. תהליך טרשת העורקים אצלם דינמי כל כך, עד שהוא מסוגל להתגבר על התותב המושתל ולהגיע לכדי אי-ספיקת לב בשל חסימה עורקית חוזרת. למעשה, בקרב שליש מבין מושתלי התותב העורקי מתחוללת תופעת היצרות מחודשת. מתברר, כי על ידי טיפול יומי בוויטמינים מקבוצת B והפחתת רמת ההומוציסטאין בדם, ניתן להפחית את שכיחות
ה-re-stenosis, בניסוי מבוקר, מ-36% בחולים עם הומוציסטאין גבוה, ל-19% באותם חולים עם הומוציסטאין מופחת – הפחתה משמעותית ומרשימה לכל הדעות.

משך שנים רבות למדנו להכיר ולהבין את הנזקים שגורמים לכלי הדם גורמי הסיכון המקובלים, עליהם אין עוררין: דיסליפידמיה (כמו רמה גבוהה של LDL – כולסטרול), יתר-לחץ דם, סוכרת ועישון. כל אלה פוגעים בדפנות כלי הדם על ידי עידוד תהליכי טרשת ופגיעה בתפקוד האנדותל. כיצד אחראי הומוציסטאין מוגבר באופן הקשור לנזק וסקולארי? לכך הועלו בשנים האחרונות מספר סברות, בהן הוצעו מנגנוני פעולה שונים: 1. הומוציסטאין ברמה גבוהה בדם מהווה אנטגוניסט המנטרל את פעילות המולקולה NO
(nitric oxide), המופרשת מתאי האנדותל ומשמשת להרחבת כלי הדם. נטרול פעולת NO מביא בעליל לכיווץ כלי הדם ולה?יצרותם, כמו גם להתרבצות טסיות דם (תרומבוציטים) על שכבת האנדותל, דבר המגביר את התהליך הטרשתי. 2. רמה גבוהה של הומוציסטאין מגרה ייצור-יתר של פראוקסידים חומציים, המגבירים את העקה החמצונית של שכבת האנדותל והנזקים הנובעים מכך. 3. הומוציסטאין מוגבר מפריע להפרשתו מתאי האנדותל של הגליקופרוטאין, הידוע כ-thrombomodulin, שחשיבותו בשפעול של החלבון הנוגד קרישה, protein C. כידוע, חלבון זה יעיל כנוגד קרישה רק כשהוא משופעל, ולכן בפעולת הומוציסטאין יש נטייה לקרישת-יתר, שמשמעותה יצירת פקקת ורידית או עורקית. 4. הומוציסטאין ברמה מוגברת מגרה תאי דם לבנים כגון מונוציטים, להפריש גורם מגרה רקמה הידוע כ-CD142, החודר דרך דופן כלי הדם ומשמש כמיטוגן, או חומר המגרה שגשוג של תאי שריר חלק המצויים בשכבת הביניים של הדופן וגורמים להתעבותה וממילא להיצרות כלי הדם.

כמו כן התפרסמו השערות נוספות הזוכות לעניין רב כגון: שהומוציסטאין משרה רצף (cascade) של גירויים ותגובות דלקתיות (inflammatory), שבמרכזן נמצא גורם ש?עתוק בגרעין התא הידוע כ-NF-κB. גורם שעתוק אחרון זה משרה הפרשה של ציטוקינים דוגמת TNF-α, וכן את מולקולת הספיחה הווסקולארית VCAM-1 ואת האנזיםMMP-9  ממשפחת המ?ט?לוֹ-פרוטאינזות. לכל אלה השפעה מעודדת קרישה, המגבירה ספיחת תאים וה?ידבקותם לדופן כלי הדם, כמו גם הרס פרוטאוליטי של חלבונים בדופן הווסקולארית.

 האם הראיות שהצטברו עד כה מספיקות להגדיר את יתר-הומוציסטאין בדם כ"גורם סיכון" של ממש, בדומה לגורמי הסיכון המוכרים? אחת הטענות המועלות היא, שממצאי הניסויים הפרוספקטיביים, בהם בוחנים את השפעתו של טיפול רב-אוכלוסייתי ממושך בוויטמינים מקבוצת B על הפחתת תחלואת כלי-דם, מפגעי לב ואירועים מוחיים – עדיין אינם משכנעים. הדרך היחידה לכאורה להיווכח בחשיבות הפתולוגית של יתר-הומוציסטאין היא טיפול מוקדם מניעתי של רמות מוגברות של חומר זה בדם, ןבחינה לאורך זמן של השפעת טיפול זה. בימים אלה מתקיימים בעולם עשרות מחקרים פרוספקטיביים-מבוקרים מסוג זה. בשנת 1995 התפרסם בכתב העת JAMA מחקר אפידמיולוגי מרשים, שזכה לתהודה רבה: מסקנת מחקר זה הייתה, שמדי שנה מתים בארה"ב כ-50 אלף אנשים ממחלה קרדיו-וסקולארית על רקע הומוציסטאין מוגבר, ושניתן היה לכאורה למנוע את מותם על ידי העשרה מבוקרת בחומצה פולית של מספר מוצרי מזון עיקריים בדיאטה של האמריקאי הממוצע. ואמנם חקיקה פדרלית ביוזמת ה-FDA הביאה להעשרתם בחומצה פולית של מוצרי מזון בארה”ב, מינואר 1998 ולמשך 5 שנים, באופן שנוספו לצריכה היומית כ-140 מיקרוגרם של ויטמין זה בממוצע. בינואר 2003 הופסקה פעולת העשרה זו בחומצה פולית. התוכנית היא לבצע ב-8 השנים הבאות סקרים אפידמיולוגיים רבים במטרה לקבוע, האם ההתערבות התזונתית להגברת תכולת החומצה הפולית ולהפחתת רמת ההומוציסטאין אכן הביאה להפחתה משמעותית בתחלואה הווסקולארית בארה"ב בטווח הקרוב.

החל בשנת 1995 התבצעו במכון שלנו מדידות הומוציסטאין בכ-80 אלף נבדקים: מחציתם מטופלים לאחר אירועי לב, אירועים מוחיים, מפגעי כלי-דם חסימתיים כמו פקקת ורידית, קרישת-יתר, ומחציתם ללא תסמינים קליניים הנסקרים בבדיקות תקופתיות או של בני משפחה של חולים לאחר אירועי כלי-דם משמעותיים. מסקנות הביניים העיקריות הן כדלקמן:

1. 
   
   רמות מוגברות משמעותית של הומוציסטאין היו אופייניות יותר לחולים עם אירועי שבץ-מוחי מאשר לחולים עם אירועים לבביים.
   
   
2. 
   
   רמות גבוהות במיוחד של הומוציסטאין נרשמו בנבדקים לאחר אירועי פקקת ורידים עמוקים ((DVT.
   
   
3. 
   
   רמת ההומוציסטאין הממוצעת באוכלוסייה בישראל גבוהה משמעותית מזו המקובלת בארה"ב ובמערב אירופה. אולי ראוי עוד יותר לציון הממצא לפיו רמת ההומוציסטאין בקרב גברים בישראל גבוהה במיוחד בהשוואה לנתונים העולמיים, מה שיוצר פער של כ-40% בין רמת ההומוציסטאין הממוצעת בקרב גברים ונשים ללא תסמינים קליניים, בגיל הממוצע של 48 שנה (9.5 מיקרומולר אצל נשים לעומת 13.4 מיקרומולר אצל גברים). ממצא זה מרשים ומסקרן במיוחד, בהתחשב בכך שרמת המוטציה באנזים MTHFR דומה בקרב גברים ונשים בישראל, ואף משתווה לנתונים העולמיים של אחוזי מוטציה זו. הפער המאוד דרמטי ברמת ההומוציסטאין בין נשים וגברים בישראל, הגבוה משמעותית מהפער בין המינים המקובל בעולם לגבי מדד זה והעומד על 12%-15%, מבטא לכאורה הבדלים משמעותיים בין גברים לנשים בישראל מבחינת הרכב המזון או ספיגתם מהמזון של הוויטמינים מקבוצת B.
   
   
4. 
   
   במקרים אחדים התברר שרמת ההומוציסטאין נמצאה מוגברת מאוד בקרב בני משפחה מדרגה ראשונה של מטופלים לאחר אירועי כלי-דם קשים וקטלניים, בשבץ מוחי או בתסחיף ריאתי. הממד התורשתי של רמת ההומוציסטאין גרם לעתים לתוצאות דרמטיות ביותר. לדוגמה: בשני בניו של גבר בן 52 שנה, שנפטר מאירוע מוחי ראשון, נבדקה בדיעבד רמת ההומוציסטאין. אצל שני צעירים בריאים לחלוטין אלה, שהיו בסוף שנות ה-20 לחייהם, נמדדו רמות הומוציסטאין של 135 ו-78 מיקרומולר, רמות הנחשבות על פי מחקרים רבים כ"קטלניות", והמחייבות על פי התובנה המקובלת כיום נטילת קוקטייל ויטמינים מקבוצת B או לפחות צריכה יומית של שני מיליגרם חומצה פולית. במקרה אחר נמצאה רמת הומוציסטאין של 67 מיקרומולר באישה בת 52 שנה שעברה אירוע תסחיף ריאתי. כאשר נבדקו לאחר מעשה שלוש בנותיה של האישה, נמצאו בשתיים מהן רמות של 56 ו-66 מיקרומולר, ואילו בבת השלישית נמצאה רמה תקינה של 11 מיקרומולר. מקרים אלה מדגישים את חשיבות ביצוע בדיקת הומוציסטאין אף באנשים צעירים, במסגרת בדיקת גורמי סיכון שנוהגים לבצע היום לבירור הסיבה לאירועי יתר-קרישת דם או חסימות כלי דם. זוהי הגישה הפרופילקטית המתבקשת ברפואה המודרנית: לעתים אין להסתפק בחיפוש אחר גורמי סיכון בחולה בלבד, אלא להרחיב את הבדיקה לילדיו (או אף לאחיו ואחיותיו), מתוך הגישה של "הקדם רפואה למכה".
   
   
5. 
   
   בשני מגזרי אוכלוסייה חיוני ביותר למדוד רמות הומוציסטאין: המגזר האחד הוא של חולי כליה כרוניים, עם אי-ספיקה מתקדמת עד כדי שלב סופני של הכליה המחייב מעבר לטיפול בדיאליזה. בחולים אלה רמות ההומוציסטאין גבוהות משמעותית. הדבר נובע מקטבוליזם לקוי של ההומוציסטאין בכליה הפגועה. גם בחולים הנזקקים לדיאליזה עולה רמת ההומוציסטאין בדם פי שלושה בממוצע מרמתו התקינה. הסיבה לכך:  ויטמין B6 וחומצה פולית, שמשקלם המולקולרי נמוך, אובדים במעברם דרך ממברנת הדיאליזה. במקרים אלה יש להשלים את רמת הוויטמינים האמורים באמצעות טיפול קבוע. המגזר האחר המחייב מדידת רמת ההומוציסטאין הוא של מושתלי איברים. חולים אלו, הנאלצים להשתמש באופן קבוע בתרופה ציקלוספורין לדיכוי המערכת החיסונית ומניעת דחיית השתל, מראים בדרך כלל ערכי הומוציסטאין גבוהים מאוד, כנראה בשל ההשפעה הנפרו-טוקסית של תרופה זו. כלומר, גם בצרכנים מתמידים של ציקלוספורין כדאי לשקול טיפול בוויטמינים מקבוצת B.

לסיכום, פריצתה של מולקולת ההומוציסטאין אל מרכז בימת העשייה הרפואית, במיוחד בתחום הווסקולארי, מרשימה ביותר בעשור האחרון. שאלות רבות באשר לאופן בו גורמת מולקולה זו נזק למערכת הווסקולארית, אינן פתורות עדיין. יש אף הטוענים, שיתרונה היחיד של מולקולה זו הוא בהיותה מודד נאמן של חסר בוויטמין B12 ואולי בחומצה פולית, או אף בוויטמין B6. אך גם על פי טענה זו, חסר בוויטמינים מקבוצת B, העלול לגרום מפגעים קליניים רבים כשלעצמו, מצדיק הערכה של רמת ההומוציסטאין. כמובן, אם רמת ההומוציסטאין נמצאה גבוהה או אף גבוהה מאוד, יש לפעול להפחית אותה באמצעות טיפול בקוקטייל הוויטמינים מקבוצת B.