הצהרת נכנס לאתר

 

האתר מיועד לרוקחים ולאנשי מקצוע בתחום הפרמצבטיקה בישראל וכן לרופאים, צוות רפואי ואחרים העוסקים בתחומים הרלוונטיים בישראל. המידע הכלול באתר הוא מידע מקצועי ומדעי ומנוסח בהתאם. 

 

האמור באתר ביחס לתכשירים, טיפולים, וטכנולוגיות רפואיות אחרות מיועד למתן מידע כללי בלבד, ואינו מהווה תחליף להתייעצות עם אנשי מקצוע.

 

השימוש בתכשירים, ובטכנולוגיות הרפואיות, או בטיפולים הנזכרים באתר כפוף לתנאי הרישום שלהם ולאמור בעלון לרופא ובעלון לצרכן הרלוונטיים, או למידע בספרות המקצועית הרלוונטית ואין לראות באמור באתר משום עידוד ו/או המלצה לעשיית שימוש בתכשירים, טיפולים וטכנולוגיות רפואיות אחרות שלא בהתאם לתנאים אלה.

 

המידע המופיע באתר זה אשר מובא מטעם חברות התרופות / מזון רפואי / ציוד רפואי, הינו על אחריות הגוף אשר העביר אלינו את המידע.

 

השימוש באתר הוא על פי "תנאי השימוש באתר" כפי שמתפרסמים באתר.

 

אני מסכים ומצהיר כי אני עומד בתנאים לכניסה לאתר



כניסה למנויים
כתובת דוא"ל:
ססמא:
משתמש חדש

pharmaline-facebook

 

הצעת חוק של ה-FDA לשינוי הדרישות להגשת נתוני זמינות ביולוגית בבני אדם
אבי אברמוף

ה-FDA מציע לתקן את החוקים להגשת נתוני זמינות ביולוגית במסגרת הגשת תיק גנרי (ANDA), שתחייב את מגיש הבקשה להגיש את כל ניסויי הזמינות הביולוגית (BE- BioEquivalance) שביצע במשך תקופת פיתוח המוצר עם הפורמולציה שהוגשה לרישום. עד היום נדרשו החברות להגיש רק את ניסויי ה-BE שהוכיחו זהות בזמינות הביולוגית ועמדו בקריטריונים להוכחת BE לצורך אישור ה-ANDA - ולא הגישו בדרך כלל ניסויים שלא צלחו.

 

ה-FDA מציע את השינוי, מפני שהוא מאמין כי נתונים מניסויי BE נוספים עשויים להיות חשובים כדי להגיע למסקנה נכונה ונאותה, שהפורמולציה המוצעת אכן ביואקוויוולנטית לתכשיר הייחוס המוגדר ע"י ה-FDA (RLD – Reference Listed drug). כמו כן הוא סבור שמידע מסוג זה יעזור להבין כיצד משפיעים המרכיבים, חומרי העזר ותהליכי הייצור על ביצועי הפורמולציה.

 

טרמינולוגיה

 

המינוח "אותה פורמולה של התרופה" כולל פורמולות בעלות שינויים מינוריים בהרכב או בשיטת הייצור, מהפורמולה שהוגשה לאישור, אבל דומות מספיק להגדרת הרשות בנוגע לזמינות ביולוגית השוואית. לדוגמה: כאשר בעל הבקשה עושה שינוי בפורמולה או באתר הייצור, מסוג שמוגדר ב-Guideline of SUPAC IR (Scale Up Post Approval Changes Immediate Release) כשינוי מדרגה 1 או 2,  תחשב הפורמולה המקורית וזאת שעברה שינוי - כאותה פורמולה.

 

שינוי מדרגה 1 על פיIR  SUPAC


אלה שינויים שלא סביר שתהיה להם השפעה על איכות הפורמולה וצורתה. דוגמאות:

  1. הוצאה או הוצאה חלקית של מרכיב שמשפיע על צבע התרופה או על טעמה, או שינוי ברכיב הדיו המדפיס של מרכיב אחר שאושר.
  2. שינויים במרכיבים הלא פעילים, שמבוטאים כאחוזים (w/w) מכלל הפורמולה, פחות או בכמות שווה לטווח האחוזים הבא:

 

 

הכמות הכוללת של שינויים שניתן לבצע היא 5%.

 

שינויים עתידיים שיבוצעו יתבססו על ההרכב המקורי, ולא לאחר השינויים הראשוניים.

 

שינוי מדרגה 2 על פי IR SUPAC


מדובר בשינויים שיכולה להיות להם השפעה משמעותית על איכות הפורמולה וצורתה:

  1. שינויים טכניים של מרכיב בלתי פעיל (לדוגמה: (Avicel pH102 vs. Avicel pH200.
  2. שינויים במרכיבים הלא פעילים, שמבוטאים כאחוזים (w/w) מכלל הפורמולה, בכמות גדולה מאשר מוזכר בדרגה 1, אך פחות או בכמות שווה לטווח האחוזים הבא:

 

 

הכמות הכוללת של שינויים שניתן לבצע היא 10%.


שינויים עתידיים שיבוצעו יתבססו על ההרכב המקורי, ולא לאחר השינויים הראשוניים.

 

ניסויי ה-BE

  
 ניסויי ה-BE הנפוצים ביותר הם אלה המתבצעים עם תרופות בצורת מתן של Solid Oral Dosage forms, הנספגות למערכת הסיסטמית. נתונים מניסויי ה-BE מספקים אומדן לשיעור ולקצב הספיגה של התרופה מהתכשיר הנבדק ביחס לתכשיר הייחוס. קיימים פרמטרים סטטיסטיים הבוחנים אם התכשיר עמד בגבולות המגדירים ביואקוויוולנטיות.

 

ניסוי ה-BE עלול להראות שהתכשיר הגנרי לא עמד בדרישות הביואקוויוולנטיות, מכיוון שלתכשיר הנבדק הייתה זמינות ביולוגית (BA- Bioavialability) גבוהה או נמוכה יותר מתכשיר הייחוס. אם הערכים היו נמוכים יותר, קיים חשש שלא תגיע כמות מספקת של תרופה לאתר הפעולה והתכשיר לא יהיה יעיל דיו. לעומת זאת, אם הערכים גבוהים מדי, קיים חשש לגבי בטיחות התרופה עקב רמות גבוהות מדי.


במספר מקרים לא תהיה ביואקוויוולנטיות בגלל מספר נבדקים קטן מדי (במקרה של גודל מדגם לא מספק), עקב הווריביליות הגבוהה של התרופה בקרב הנבדקים ((Intrasubject variability, וזאת כתוצאה מתכנון לקוי של הניסוי ולא בגלל שיעור וקצב ספיגה שונים בין התכשירים.

 

לא כל ניסויי ה-BE מוגשים כיום לרשות. ה-FDA אינו מציין את מידת האינפורמציה הנדרשת בהגשת התיק הגנרי (ANDA). משום כך, במקרים שמגיש הבקשה ערך מספר ניסויים, הוא לרוב אינו מגיש את אלה שכשלו אלא רק את אלה שהוכיחו זהות לתכשיר הייחוס. כתוצאה מכך ה-FDA לעתים נדירות בוחן ניסויים או נתונים נוספים מלבד אלה שצלחו.

 

חשיבות הגשת כל הניסויים לרשות


בשנים האחרונות אירעו מספר מקרים בהם לא הגישה חברה את כל ניסויי ה-BE שערכה בתיק ה-ANDA על הפורמולציה הסופית שבחרה, וה-FDA גילה אינפורמציה זו רק לאחר מתן הרישיון.

 

ה-FDA אינו מודע ולא ידוע לו על בעיה כלשהי הקשורה בבריאות הציבור במוצרים בהם לא הוגשו כל הניסויים לרשות. לרשות גם אין נתונים כלשהם על תכשיר גנרי המשווק כיום, שאינו ביואקוויוולנטי ל-RLD. לכן סבורה כיום הרשות,  כי לפני אישור ANDA עליה לדעת ולבחון גם ניסויים שנכללו באותה פורמולציה סופית של התכשיר. אי לכך ממליצה הרשות להגיש לה את כל הניסויים מהסיבות הבאות:

 

א. נתונים נוספים מניסויים שעברו בהצלחה ומניסויים שלא צלחו עשויים להיות חשובים ל-FDA להערכת BE של תכשיר ספציפי.


ב. גם כאשר ניסוים נוספים אינם קריטיים עבור הרשות לקביעת ביואקוויוולנטיות לתכשיר מסוים, הנתונים עשויים להיות חשובים מבחינה מדעית ומגבירים את הידע וההבנה של הרשות לקביעת המדיניות בנושא BE. למשל, במקרה שאירע לאחרונה, החברה שהגישה את ה-ANDA ערכה ניסוי BE נוסף על הפורמולה הסופית לפני הגשת ה-ANDA, אך לא הגישה נתונים אלו ל-FDA. הרשות גילתה את תוצאות ניסוי זה רק לאחר אישור ה-ANDA לאותה חברה. הניסוי הנוסף הראה כי קיים סימן שאלה לגבי קביעת הביואקויואלנטיות. בעקבות נתונים אלו שקלה הרשות מחדש את החלטתה לאישור התרופה ודרשה מהחברה למשוך את התכשיר מהשוק באופן וולונטרי. החברה אכן הפסיקה לשווק את התכשיר ומשכה חזרה את ה-ANDA שהגישה לרשות.

 

למרות שמקרים כאלה נדירים, צריכים להיות לרשות מלוא הכלים והאינפורמציה להערכת התכשירים. אם הרשות תקבל גם ניסויי BE שלא צלחו, היא תוכל לשקול את חשיבותם ואת המשמעות הכרוכה בהם. 

 

גורמים חשובים בהערכת ניסויי הזמינות הביולוגית:

 

ה-FDA מעריך, שמספר פקטורים יהיו קריטיים בהערכת ניסויי הזמינות הביולוגית שצלחו ובאלו שלא צלחו:

 

  1. הכוח הסטטיסטי שבכל ניסוי.
  2. שינויים מינוריים שנעשו בכל ניסוי.
  3. האם המוצר ניתן בהתאם לעלון של תרופת הייחוס בכל ניסוי.
  4. נושאים שונים הקשורים בתכנון הניסוי.

בנוסף לכך עשוי ה-FDA לערוך ביקורת באתרים השונים של הניסויים, במטרה לוודא שלא היו ליקויים טכניים בצורת ביצוע הניסוי. לדוגמה: האמינות של ניסוי מסוים עלולה להתערער בגלל ליקויים:

  1. בקריטריונים להכללתם של מתנדבים בניסוי או להוצאתם ממנו.
  2. בהיענות החוקר להפעלת הפרוצדורות הסטנדרטיות ו/או לפרוטוקול הניסוי.
  3. בשיטות אנליטיות או Assay.
  4. באחסון דוגמאות הניסוי.
  5. בתקופות ה-Washout.
  6. באופן ביצוע הניסוי.

מטרת ההערכה של ה-FDA היא לקבוע את החשיבות והאמינות של החומר שנאסף בניסויים השונים, ואת המשקל של כל ניסוי לקביעת הביואקוויוולנטיות.

 

במקרה של סתירה בין הניסויים השונים שהוגשו, האחריות הסופית היא של מגיש הבקשה, שצריך להסביר מדוע הניסויים שלא עברו אינם מערערים את הקביעה שהתרופה היא ביואקוויוולנטית.

במקרה שלא יוגשו כל הניסויים שנעשו על אותה פורמולה שהוגשה לאישור ב-ANDA, בין אם מדובר בתיקון או בתוספת, יתקבל דו"ח סלקטיבי שעלול לגרום להסרת האישור לבקשה.

 

 

אבי אברמוף

 

מקורות:

  1. Department of Health and Human services, FDA, 21 CFR part 314 and 320(Docket No. 2003N-0341) Federal Register, October 29, 2003.

 

 

הוסף תגובה חדשה
תגובות
לא נשלחו עדיין תגובות.
תנאי השימוש באתרקישוריםצור קשר • כל הזכויות שמורות פארמה-ליין © 2007