הצהרת נכנס לאתר

 

האתר מיועד לרוקחים ולאנשי מקצוע בתחום הפרמצבטיקה בישראל וכן לרופאים, צוות רפואי ואחרים העוסקים בתחומים הרלוונטיים בישראל. המידע הכלול באתר הוא מידע מקצועי ומדעי ומנוסח בהתאם. 

 

האמור באתר ביחס לתכשירים, טיפולים, וטכנולוגיות רפואיות אחרות מיועד למתן מידע כללי בלבד, ואינו מהווה תחליף להתייעצות עם אנשי מקצוע.

 

השימוש בתכשירים, ובטכנולוגיות הרפואיות, או בטיפולים הנזכרים באתר כפוף לתנאי הרישום שלהם ולאמור בעלון לרופא ובעלון לצרכן הרלוונטיים, או למידע בספרות המקצועית הרלוונטית ואין לראות באמור באתר משום עידוד ו/או המלצה לעשיית שימוש בתכשירים, טיפולים וטכנולוגיות רפואיות אחרות שלא בהתאם לתנאים אלה.

 

המידע המופיע באתר זה אשר מובא מטעם חברות התרופות / מזון רפואי / ציוד רפואי, הינו על אחריות הגוף אשר העביר אלינו את המידע.

 

השימוש באתר הוא על פי "תנאי השימוש באתר" כפי שמתפרסמים באתר.

 

אני מסכים ומצהיר כי אני עומד בתנאים לכניסה לאתר



כניסה למנויים
כתובת דוא"ל:
ססמא:
משתמש חדש

pharmaline-facebook

 

לוקמיה מיאלואידית כרונית
התפרסם במהדורה מס' 23  (אוקטובר-נובמבר 2006) במדור תהליכי מחלה וטיפול תרופתי
מאת רונית גוריון

לוקמיה מיאלואידית כרונית (להלן: למ"כ - chronic myeloid leukemia), אשר תוארה לראשונה בשנת 1845 ע"י Hugh Bennet, הינה הלוקמיה הראשונה שאופיינה ע"י שינוי כרומוזומלי הידוע ככרומוזום פילדלפיה. שינוי זה הוא תוצאה של טרנסלוקציה בין הזרועות הארוכות של כרומוזומים 9 ו- 22. למ"כ כוללת שלושה שלבים: שלב כרוני, שלב מואץ (accelerated) ומשבר בלסטי. הטיפול בלמ"כ עבר שינוי מהפכני בשנים האחרונות, עם הכנסתה לשימוש של התרופה imatinib (או בשמה המסחרי גליבק) - תרופה המהווה אב-טיפוס לטיפולים ממוקדים.

 

אפידמיולוגיה

 


השכיחות השנתית של למ"כ היא 1.6 ל-100,000, עם יחס כמעט שווה בין זכרים לנקבות. המחלה מהווה כ-15%-20% מכלל הלוקמיות במבוגרים. הגיל הממוצע באבחנה הוא 50-60. נמצאה שכיחות מוגברת של חולי למ"כ בקרב אנשים אשר נחשפו לקרינה.

 

 

קליניקה של השלב הכרוני

 


כ-90% מהחולים מאובחנים בשלב הכרוני של המחלה.

 


20%-45% מהחולים הם א-תסמיניים ומתגלים בבדיקת דם אקראית. ב-70% מהחולים שהם תסמיניים באבחנה, התסמינים הכי נפוצים כוללים עייפות, ירידה ביכולת ביצוע מאמץ, ירידה במשקל, אי נוחות בטנית והרגשת תיאבון מוקדמת (בשל הגדלת טחול) במשך מספר שבועות/ חודשים טרם האבחנה.


בבדיקה גופנית - חיוורון וטחול מוגדל בכ-50%-90% מהחולים.


בספירת דם - נמצא נויטרופיליה עם תאים מיאלואידיים לא בשלים בדם פריפרי - לפחות למחצית מהחולים יש ספירה לבנה > 100,000 תאים לבנים לממ"ק. בזופיליה ואאוזונופיליה נפוצות; אנמיה שכיחה במרבית החולים באבחנה; תרומבוציטוזיס שכיח בכמחצית מהחולים באבחנה. כמו כן, לאור המצב ההיפרקטבולי של המחלה, רמות LDH וחומצה אורית מוגברות. פעילות לויקוציט אלקליין פוספטאז (LAP) נמוכה או אפסית, בניגוד ל-LAP גבוה במחלות מיאלופרוליפרטיביות אחרות ובנויטרופיליה משנית. בדיקת מח עצם מדגימה היפרפלזיה מיאלואידית עם יחס בין תאים מיאלואידיים לאריתרואידיים >10:1.

 

מהלך המחלה ומאפייני מחלה מתקדמת

 


המהלך הטבעי של המחלה מאופיין בשלב הכרוני, אשר נשאר יציב במשך 3-4 שנים לפני התקדמות לשלב מואץ או למשבר בלסטי. קצב ההתקדמות למשבר בלסטי הינו 5%-10% לשנה בשנתיים הראשונות, אך עולה ל-25% לשנה לאחר מכן.

 


כשלון טיפולי לשמור על ספירה לבנה ואדומה בערכי נורמה, הגדלה מהירה של הטחול, תסמינים כלליים (כגון, הרגשה כללית רעה, כאבי עצמות, חום סיסטמי או ירידה במשקל) והופעת גידולים אקסטרמדולריים - אלו המאפיינים הקליניים של השלב המואץ. הממצאים האובייקטיביים כוללים אחוז בלסטים בדם פריפרי > 10%, ספירת טסיות < 100,000 לממ"ק, אחוז בזופילים בדם פריפרי > 20% והפרעות ציטוגנטיות חדשות.


התקדמות למשבר בלסטי, שהינו למעשה לוקמיה חדה, מתפתח לרוב מהשלב המואץ, אך יכול להתפתח ישירות מהשלב הכרוני של המחלה בכרבע מהמקרים. ההגדרה של משבר בלסטי כוללת אחוז בלסטים בדם פריפרי או במח העצם > 20%. ב-75% מהמקרים הפנוטיפ הינו של לוקמיה מיאלואידית חדה, וב- 25% מהמקרים - לוקמיה לימפובלסטית חדה.

 

ציטוגנטיקה וביולוגיה מולקולרית

 


במעל 90% מחולי למ"כ תאי מח העצם מכילים כרומוזום פילדלפיה (t(9;22, אשר הינו תוצאה של טרנסלוקציה בין 2 הכרומוזומים. טרנסלוקציה זו גורמת למעבר אונקוגן ABL מכרומוזום 9 לכרומוזום 22, שם הוא מתחבר לגן BCR ליצירת אונקוגן כימרי BCR-ABL. כיוון שמדובר בטרנסלוקציה מלאה, קטע מכרומוזום 22 עובר לכרומוזום 9, כך שכרומוזום פילדלפיה עצמו הוא למעשה כרומוזום 22 מקוצר. האונקוגן הכימרי הנ"ל משועתק ל-mRNA ומתורגם לחלבון תפקודי בעל משקל מולקולרי של 210 קילו-דלתון (p210BCR-ABL). חלבון זה פועל כאנזים טירוזין קינאז שמזרחן מספר תוצרים ציטופלסמטיים. פעילותו כטירוזין קינאז גורמת לשינויים בתהליכי התא, הכוללים עידוד התרבות והתמיינות, הגברת הדבקות ועיכוב מוות תאי מתוכנת. התוצאה היא שלתאים חיוביים ל-BCR-ABL קיים יתרון הישרדותי עפ"י תאי אב אחרים, ולבסוף הם השולטים במח העצם. יש לציין כי קיימות שתי טרנסלוקציות אלטרנטיביות שמערבות גנים אלו: הראשונה יוצרת חלבון היבריד גדול יותר (p 230) שאופייני לתת-סוג של למ"כ בעל מהלך איטי יותר; השנייה יוצרת חלבון (p190) שאופייני לחלק ממקרי לוקמיה לימפובלסטית חדה (ALL), ובאופן נדיר ניתן למצאו במקרים לא טיפוסיים של למ"כ.

 

 

תמונה 1


מאפיין חשוב בלמ"כ הוא שתאי האב הלוקמיים מועדים לרכוש מוטציות אונקוגניות נוספות, כגון: מונוזומיה 7, טריזומיה 8, כרומוזום פילדלפיה כפול, או הפרעות בכרומוזום 17. רכישת מוטציות אלו קשורה עם התקדמות המחלה לשלב המואץ ולמשבר בלסטי. הפרעות בכרומוזום 17 לעתים קרובות מקבילות למוטציות ב-p53, אשר מופיעות בעיקר במשבר בלסטי מיאלואידי.


בדיקתFISH (fluorescence in situ hybridization) נעשית ע"י היברידיזציה של מקטעי דנ"א המכילים את הגנים בעלי העניין BCR) ו-ABL) מסומנים בחומר פלאורוסנטי לכרומוזומי התא. בדיקת FISH הינה בעלת רגישות של איתור תא נגוע בין 102-103 תאים בריאים. בדיקת RT-PCR היא טכניקה המאפשרת זיהוי כמויות קטנות של תעתיקי BCR-ABL עד לרגישות של תא חולה ב-106 תאים בריאים. שתי הבדיקות משמשות לאבחנת המחלה ולמעקב אחר מחלה שארתית. שיטת RT-PCR כמותית הינה השיטה הרגישה ביותר לזיהוי ולכימות מחלה שארתית(Minimal residual disease) .

 

טיפול

 


הטיפול בלמ"כ היה תמיד מאתגר ודרש שיתוף פעולה מחשבתי בין הרופא והחולה.

 


הטיפול היחיד שמאפשר ריפוי הינו השתלת מח עצם אלוגנאית, היות שזה הטיפול היחיד היכול לחסל את כל תאי האב הנגועים במחלה. לכן, זהו גם הטיפול היחיד המשיג בדיקת PCR שלילית לחלוטין גם כאשר רגישות הבדיקה הינה גבוהה מאוד. ואולם, טיפול זה כרוך באחוזי תמותה לא מבוטלים, שאף עולים עם העלייה בגיל. כיום, ההחלטה הטיפולית בחולי למ"כ חדשים מאתגרת עוד יותר, עם הכנסת התרופה (Glivec) imatinib mesylate לשימוש. תרופה זו משיגה תגובות משמעותיות עם ירידה של 3-4 לוגים בכמות תעתיקי ה-BCR-ABL, אך רק אחוזים בודדים מגיעים לבדיקת PCR שלילית. כמו כן, לא ברור עדיין אם הטיפול ב-imatinib משיג אותה תוחלת חיים כמו השתלה אלוגנאית לטווח הארוך. אך מאז השימוש ב-imatinib, מספר החולים שעוברים השתלה אלוגנאית בשלב הכרוני של המחלה ירד משמעותית.

  1. הידרוקסיאוריאה (hydroxyurea)
    זו כימותרפיה שניתנת באופן פומי במינון של 1-6 גרם ליום, כתלות ברמת הכדוריות הלבנות. היא נסבלת היטב מבחינת תופעות לוואי ויעילה בהפחתת הספירה הלבנה ובשליטה בגודל הטחול. טיפול זה יכול להביא להפוגה המטולוגית, אך תגובות ציטוגנטיות נדירות ביותר, ללא השפעה על המהלך הטבעי של המחלה. כיום ניתן להשתמש בהידרוקסיאוריה כטיפול ראשוני להפחתת ספירה לבנה, ובחולים שבהם imatinib ואינטרפרון אלפא לא נסבלים.

    Busulfan הוא גם כן כימותרפיה שיכולה לשלוט בספירה הלבנה, אך נמצאו בו תוצאות פחות טובות לעומת הידרוקסיאוריאה, וכן תופעות לוואי כגון פיברוזיס בריאות וציטופניה ממושכת. לפיכך ניתן הוא כטיפול פאליאטיבי בחולים שאינם סובלים כל טיפול אחר.

  2. אינטרפרון אלפא
    בתקופה של טרם פיתוח ה-imatinib, אינטרפרון אלפא נחשבה לתרופה היעילה ביותר ובעלת יתרון בהארכת תוחלת החיים, בהשוואה להידרוקסיאוריאה או busulfan. בלמ"כ התרופה גורמת להפוגה המטולוגית מלאה ב-22%-81% מהחולים בשלב הכרוני, אך הפוגות ציטוגנטיות מלאות אינן שכיחות (13%). תגובות ציטוגנטיות לאינטרפרון הן יציבות וממושכות. למחצית מהחולים עם הפוגה ציטוגנטית מלאה יש תוחלת חיים ארוכה (72% בעלי תוחלת חיים של 10 שנים).
    בנוסף לתופעות הלוואי הידועות של אינטרפרון, הכוללות תסמינים דמויי שפעת, אינטרפרון קשור עם הפרעות בתפקודי כבד, תסמינים נוירופסיכיאטריים ותופעות אוטואימוניות ב-30% מהחולים, בעיקר בשימוש ממושך. כאשר אינטרפרון ניתן עם cytarabine יש יותר תופעות לוואי, אך עם יתרון קל בתוחלת החיים לעומת אינטרפרון לבד.

  3. Imatinib (או בשמו במחקרים הקליניים STI571) (ר' תמונה מס' 2) - זהו הטיפול הממוקד הראשון אשר מעכב את חלבון ה-BCR-ABL, ע"י קשירה לאתר קישור ה-ATP של החלבון, ובכך הוא מונע את זירחון החלבון והופך אותו לבלתי-פעיל (תמונה). למרות שתרופה זו מעכבת פעילות של טירוזין קינאז שמקודד ע"י ABL תקין, טיפול זה אינו מלווה בתופעות לוואי משמעותיות.

    Imatinib אושר ע"י ה-FDA במאי 2001. זאת אחת התרופות שאושרו במהירות הגבוהה ביותר ע"י ה-FDA, וכיום משמשת כקו טיפול ראשון סטנדרטי בלמ"כ. מחקרים phase I/II הראו את היעילות של תרופה זו בחולים שלא סבלו או היו עמידים לאינטרפרון, ובחולים בשלב המואץ. מחקר IRIS (phase III) שתוצאותיו דווחו לראשונה ב-2003, השווה imatinib לשילוב של אינטרפרון אלפא ו-cytarabine ב- 1,106 חולים חדשים עם למ"כ. המחקר הראה יתרון של imatinib בהשוואה לזרוע השנייה במספר פרמטרים הכוללים: שיעור הפוגה המטולוגית מלאה, שיעור הפוגה ציטוגנטית משמעותית ומלאה, משך הזמן עד להתקדמות המחלה וסבילות לטיפול. אפילו חולים שהיו בקבוצת סיכון גבוהה (עפ"י מודלים פרוגנוסטיים, כגון מדד Sokal) השיגו הפוגה ציטוגנטית משמעותית ב-70%-80% בזרוע שטופלה ב-imatinib. הערכה של הפוגה מולקולרית (ע"י בדיקת PCR ל-BCR-ABL) כשנה לאחר תחילת הטיפול, הראתה יתרון ל-imatinib. 39% מהחולים בזרוע זו השיגו הפוגה מולקולרית מלאה בהשוואה ל-2% בזרוע של אינטרפרון/cytarabine. יש לציין, כי שיעור ההפוגה המולקולרית הולך ועולה עם משך הטיפול ב-imatinib. כיום, במעקב של 44 חודשים אחר 75% מן החולים שהשיגו תגובה מלאה, הייתה ירידה של 3 לוגים בכמות תעתיקי ה-BCR-ABL. לא היו הבדלים בתוחלת החיים, בעיקר בגלל מעבר של אחוז משמעותי מהחולים מזרוע של אינטרפרון ל-imatinib. אך בהשוואה על בסיס נתונים היסטוריים בין אינטרפרון ל-imatinib, לאחרון יש יתרון בתוחלת החיים.

    עם הרחבת השימוש ב-imatinib הופיעו מקרים של עמידות לתרופה. מרבית מקרי העמידות הנרכשת הינם תוצאה של מוטציה נקודתית באזור הקישור לתרופה. במקרים אחרים נצפה ביטוי יתר של הגן ה- BCR-ABL. עמידות ל-imatinib זוהתה כגורם עיקרי לכשלון התרופה בחולים בשלב הכרוני.

    העלאת מינון, שילוב תרופות נוספות, תרופות חדשות אשר מעכבות טירוזין קינאז או השתלת מח עצם אלוגנאית, הן דרכים אפשריות כדי להתגבר על העמידות לתרופה. משלבים טיפוליים נפוצים שהוצעו כוללים שילוב של imatinib ואינטרפרון אלפא אוcytarabine .
    תרופות חדשות אשר מעכבות טירוזין קינאז כוללות:
    1. BMS354825 dasatinib - תרופה שניתנת באופן פומי, פוטנטית יותר מ- imatinib ופעילה כנגד מרבית המוטציות הנרכשות. לתרופה זו יש פעילות הן כנגד טירוזין קינאז ABL והן כנגד קינאז ממשפחת SRC.
    2. AMN107 nilotinib - תרופה שניתנת באופן פומי, פוטנטית פי 20 בהשוואה ל- imatinib ובעלת יעילות בחלק ממקרי העמידות ל-imatinib.

      שתי התרופות נמצאות כעת במחקרים קליניים.

  4. השתלת מח עצם אלוגנאית
    חולים צעירים עם למ"כ בשלב הכרוני, אשר עוברים השתלת מח עצם מבן משפחה תואם ב-HLA, נהנים מ-60%-85% הישרדות ללא מחלה ב-5 שנים. אחוז ההישנות הינו 5%-15%. גם בשלב המואץ ובמשבר בלסטי ניתן לטפל בהשתלה אלוגנאית למטרת ריפוי, אך תוחלת החיים נמוכה יותר בשל אחוז הישנות גבוה וסיבוכים שקשורים למחלה מתקדמת.

    רק ל-20%-30% מהחולים המתאימים להשתלה יש תורם בן משפחה מתאים ב-HLA; בשאר המקרים יש לחפש תורם זר. ככל שגיל החולה עולה, או כאשר מדובר בשתל מתורם זר לעומת בן משפחה, הסיכוי להישרדות יורד. מעל גיל 50 שיעור ההישרדות לטווח ארוך בהשתלה מתורם זר הוא רק 35%.

    ניתן להשתמש בגישה של השתלהnon-myeloablative , שכוללת מתן כימותרפיה במינון מוקטן ומתבססת על אפקט של השתל כנגד הלוקמיה (GVL effect), אפקט אשר הוכח בלמ"כ. כיום קיימים חילוקי דעות לגבי הגישה הרווחת, היות שבשיטת non-myeloablative אחוזי ההישנות גבוהים יותר.

תמונה 2

 

גישה טיפולית


כיוון ש-imatinib גורם לאחוזים גבוהים של הפוגה ציטוגנטית בחולים בשלב הכרוני, התרופה אומצה כטיפול ראשוני סטנדרטי לכל חולי למ"כ. אך עדיין לא ברור אם טיפול זה מאריך את תוחלת החיים בהשוואה לטיפולים שהיו מקובלים בעבר - אינטרפרון והשתלה אלוגנאית. זה חשוב במיוחד באותם חולים שמועמדים להשתלת מח עצם אלוגנאית, כגון צעירים. חשוב לציין, כי השתלת מח עצם אלוגנאית כאשר היא מוצלחת, היא גורמת לחיסול מחלה שארתית (בדיקת PCR שלילית), בעוד שבמרבית החולים אשר מגיבים היטב ל-imatinib ניתן לזהות תעתיקי BCR-ABL בדם פריפרי בשיטות הרגישות מאוד. לפיכך, נכון להיום, אין פרוטוקול טיפולי מובנה ביחס לטיפול בחולי למ"כ בשלב הכרוני. יש המציעים כי קבוצה של חולים בגיל נמוך מ-21 תושתל ללא טיפול מקדים ב-imatinib. לחלופין, אחרים מציעים כי חולים בדרגת סיכון גבוהה (עפ"י מודלים פרוגנוסטים של למ"כ, כגון sokel), אשר נמצאים בדרגת סיכון נמוכה להשתלה אלוגנאית, יושתלו כטיפול ראשוני.


באופן כללי, ניתן לומר שבד"כ בחולים מבוגרים (הגיל משתנה: בעבר היה > 55, אח"כ > 35 והיום >30) טיפול הבחירה הינו imatinib, ולעומתם בחולים צעירים יותר ניתן לשקול השתלת מח עצם אלוגנאית אם יש תורם בן משפחה או זר, החלטה שנעשית בשיתוף הרופא והחולה.


לסיכום, למרות שלמ"כ הינה הלויקמיה "העתיקה" ביותר שתוארה, החולים והמטפלים במחלה זו נהנים כיום משיטות האבחון והטיפול החדשניות ביותר. עם זאת, עדיין נותר הטיפול בלמ"כ מאתגר ומעורר מחשבות.

דר' רונית גוריון-המכון ההמטולוגי ומרכז דוידוף, בית חולים בלינסון, מרכז רפואי רבין

המאמר האדיבות Medical- מגזין הרפואה בישראל, גיליון מס' 7

הוסף תגובה חדשה
תגובות
10/12/18, 15:11
מרים
תוצאות בדיקה
14/08/11, 22:01
יערית
איבחון המחלה
03/11/11, 06:56
ז'קלין
בדיקת מח עצם
13/10/10, 12:51
שאדיה
שאלה
03/11/11, 06:58
ז'קלין
תוחלת חיים
תנאי השימוש באתרקישוריםצור קשר • כל הזכויות שמורות פארמה-ליין © 2007