הצהרת נכנס לאתר

 

האתר מיועד לרוקחים ולאנשי מקצוע בתחום הפרמצבטיקה בישראל וכן לרופאים, צוות רפואי ואחרים העוסקים בתחומים הרלוונטיים בישראל. המידע הכלול באתר הוא מידע מקצועי ומדעי ומנוסח בהתאם. 

 

האמור באתר ביחס לתכשירים, טיפולים, וטכנולוגיות רפואיות אחרות מיועד למתן מידע כללי בלבד, ואינו מהווה תחליף להתייעצות עם אנשי מקצוע.

 

השימוש בתכשירים, ובטכנולוגיות הרפואיות, או בטיפולים הנזכרים באתר כפוף לתנאי הרישום שלהם ולאמור בעלון לרופא ובעלון לצרכן הרלוונטיים, או למידע בספרות המקצועית הרלוונטית ואין לראות באמור באתר משום עידוד ו/או המלצה לעשיית שימוש בתכשירים, טיפולים וטכנולוגיות רפואיות אחרות שלא בהתאם לתנאים אלה.

 

המידע המופיע באתר זה אשר מובא מטעם חברות התרופות / מזון רפואי / ציוד רפואי, הינו על אחריות הגוף אשר העביר אלינו את המידע.

 

השימוש באתר הוא על פי "תנאי השימוש באתר" כפי שמתפרסמים באתר.

 

אני מסכים ומצהיר כי אני עומד בתנאים לכניסה לאתר



כניסה למנויים
כתובת דוא"ל:
ססמא:
משתמש חדש

pharmaline-facebook

 

מניעה כימית של גידולים במעי הגס
מאת נדיר ארבר

סרטן המעי הגס והחלחולת הוא מחלה שכיחה  הפוקדת כ 6% מכלל האוכלוסיה במהלך חייה. שיעורי התחלואה והתמותה בה משמעותיים ומגיעים עד כדי 50% מקרב אלו שחלו במחלה (1-3).
ברור היום, שזמן הפיכת רקמה נורמלית לרקמה סרטנית נמשך כעשרים שנה בממוצע (4,5,36). התהוות הסרטן מתחילה בתאים נורמליים, המתחילים להתחלק בצורה מהירה, אך עדיין מבוקרת. בהמשך, מנגנוני הבקרה מתערערים ונוצר גידול שפיר - שהנו אדנומה. לאחר מכן, גם בגידול זה שהינו שפיר, מתרחשים באופן איטי שינויים דיספלסטיים, הגורמים להיווצרותה של  השאת. המעבר משלב לשלב כרוך בשינויים גנטיים, שעיקרם איבוד של גנים המדכאים שאתות (tumor supressor gene), כדוגמת APC, DCC, p53  ו-Rb, והצטברות של גנים מעודדי סרטן (oncogenes), דוגמת cyclin D1 ו-ras (37-40).

 

 

אבחון מוקדם יכול להקטין את התמותה ממחלה זו עד לשיעור של 90% (4-6). בתחילת שנות האלפיים  צפוי הסרטן להיות גורם התמותה מספר אחד בעולם, אפילו יותר ממחלות לב (1-3). ב-2005 צפויים לחלות בסרטן המעי הגס יותר ממיליון בני אדם ברחבי העולם, מחציתם אף ימותו מכך (1-3). כ-75% מכל המקרים החדשים של שאת זו מופיעים ללא שום סימפטומים (4). סרטן המעי הגס שכיח בקרב שני המינים, כש-55% מהחולים הם גברים. בדרך כלל מופיעה המחלה אחרי גיל 50, ושיעור החולים בה עולה עם הגיל. במיעוט המקרים (עד 15%) הגורם המשפחתי הוא האחראי להופעת המחלה; ביתר המקרים - אחראים לכך הרגלי חיים מסוימים וכן גורמים סביבתיים ותזונתיים. אין ספק שתיקון גורמים אלה או מניעתם עשויים להביא לירידה בשיעור הופעת המחלה.

 

מניעה כימית  (chemoprevention)


זו גישה מדעית חדשה שפותחה בעשור האחרון והיא מעוררת תקוות גדולות בעולם הרפואה. גישה זו עושה שימוש בתרכובות מיוחדות, כדי למנוע את התהליך הרב-שלבי של היווצרות שאתות (multi-step process of colorectal carcinogenesis), לעכב את התהליך ואפילו לגרום לתסוגתו. יש להדגיש, שמניעה כימית שונה מדרכי מניעה אחרות, דוגמת פעילות גופנית, שינוי בתזונה והינזרות מעישון ואלכוהול. מובן מאליו, שקיימת חפיפה בין שתי דרכים אלו, מאחר שסידן, ויטמינים, סיבים ומרכיבי פירות וירקות שונים נכללים במחקרים רבים (chemoprevention trials). מניעה כימית חשובה במיוחד באותן אוכלוסיות הנמצאות בסיכון גבוה להתפתחות שאתות. אבל למרות שהמחקר בתחום זה פורח, רק מספר קטן של תרופות הוכח בצורה מדעית כיעיל (7-9).

 

יש להבהיר, שמניעה כימית שונה בתכלית השינוי מטיפול כימי (ראו טבלה 1) (10). לתרופות אלו, שנועדו למנוע היווצרות סרטן, והניתנות לתקופה ארוכה משך שנים רבות, חייב להיות פרופיל נמוך מאוד של תופעות לוואי. שיעור נמוך של תופעות לוואי מוצדק רק באוכלוסיות בעלות סיכון גבוה במיוחד.

טבלה 1 

 

גורמים תזונתיים


לגורמים התזונתיים יש תפקיד אתיולוגי חשוב בהגנה מפני שאת במעי הגס. ההבדלים בהרגלי התזונה בין הארצות השונות אחראים עד ל-90% מההבדלים בין הגידולים (11,12). ברחבי העולם מתנהל עתה מספר מצומצם של מחקרים העוסקים בהשפעותיה של המניעה הכימית על שכיחות הסרטן, אך עד כה ללא תוצאות מרשימות ומובהקות (ראו טבלה מספר 2 ). נסקור כאן בקצרה כמה תכשירים הנחשבים בין הגורמים התזונתיים שיש להם השפעה על גידולים במעי הגס: סידן, ויטמין D ונגזרותיו, סיבים (fibers), ויטמינים, חומצה פולית, סלניום ומלחי מרה. בהמשך הסקירה נתרכז בעיקר בתכשירי ה-NSAIDs.

טבלה 2

 

סידן וויטמין D


מחקרים אפידמיולוגיים וניסיוניים רומזים על קשר בין ברה רבת ויטמין D (13-16) וסידן לבין ירידה בשכיחות גידולים במעי הגס. רוב המחקרים אינם חד-משמעיים. במידה שאכן נמצא אפקט מגן במחקרים פרוספקטיביים, אזי אפקט זה היה מזערי, כפי שדווח במאמר גדול שפורסם השנה ב-NEJM (14).

 

תזונה עשירה בשומן


מזה זמן רב ידוע הקשר בין ברה עתירת שומן רווי לבין שאתות המעי הגס. ואכן, המחקרים האפידמיולוגיים שבוצעו רומזים על כך, שתזונה רבת שומנים רוויים כרוכה בשכיחות-יתר של סרטן המעי הגס, אך הם אינם מוכיחים זאת בצורה חד-משמעית. ייתכן מאוד, שדווקא כמות הקלוריות, ולאו דווקא תכולת השומן, היא גורם הסיכון המשמעותי יותר להיווצרות השאתות (9,17).

 

סיבים


שאתות המעי הגס נדירות מאוד בעולם השלישי. התזונה בארצות אלו עשירה בסיבים. הדעה הרווחת היום בקרב החוקרים היא, שתזונה עשירת סיבים מגינה מפני היווצרות פוליפים ושאתות במעי הגס. על סמך אמונה זאת יצא המכון הלאומי לסרטן בארה"ב (National Cancer Institute) במסע פרסום חסר תקדים בארה"ב, ובעקבותיו בעולם כולו. סיסמת התעמולה, שמטרתה הייתה הגברת צריכת הסיבים בברה, ובמיוחד סיבים ממקור של פירות וירקות, הייתה "חמש ליממה" - כלומר, יש לצרוך לפחות חמישה פריטי פירות וירקות ביממה. יתרה מכך, בקורס למניעת סרטן, שנערך ביולי 2003 בוושינגטון, הושם דגש על הטמעת הרגלי תזונה נכונים אלו כבר בגיל מוקדם. במאמר חשוב שפורסם לאחרונה ב-NEJM נטען, כי קרוב לוודאי שהסיבה להיעדרותו של קשר מובהק בין צריכת סיבים לירידה בתמותה משאת המעי הגס נבעה מהעובדה שאוכלוסיית המחקר שעסק בכך הייתה מבוגרת, יחסית, ולכן האפקט המגן של סיבים לא בא לידי ביטוי בה(18-21).
 

 

ויטמינים


 במחקרים אחדים נמצא, כי ויטמינים, ובמיוחד ה-anti-oxidants דוגמת ויטמין E, ויטמין C ובטאקרוטן, מגינים על רירית המעי מפני התמרה ממארת. קרוב לוודאי שהמנגנון המוצע, כפי שהוכח במודל חיה, מראה כי נטרול רדיקלים חופשיים מגן על רירית המעי (9).

 

חומצה פולית


אחד "הלהיטים האחרונים" הוא החומצה הפולית. מנגנון פעולתה מופעל, קרוב לוודאי, באמצעות היפר-מתילציה של הגנום, הגורמת לעיכוב בשעתוק של גנים, ובמיוחד לביטוי של אונקוגנים. גם כאן עדיין חסרים מחקרים מבוקרים פרוספקטיביים, שיאששו את הממצאים במודל של תרבית תאים, של חיות מעבדה ובעדות אפידמיולוגית עקיפה (22).

 

סלניום


סלניום הוא מרכיב טבעי בפטריות ובשום. העובדה שבגידולים רבים נצפו רמות נמוכות יחסית שלו בדגימות דם מחולים, ובמיוחד בהקשר לשאת של המעי הגס - מרמזת על חשיבותו. כיום מתנהלים בעולם מחקרים פרוספקטיביים אחדים, הבוחנים את יעילותו של חומר זה לבדו או בשילוב עם חומרים נוספים, במניעה ראשונית ושניונית של גידולים במעי הגס.

 

NSAIDs


הקשר שבין NSAIDs ושאת המעי הגס מעניין ומרתק ביותר. כבר בימי הפרעונים השתמשו בעלי עץ הערבה (willow bark), המכילים חומצה סליצילית, לטיפול במחלות חום ודלקות. תכשירים אלו נכנסו לשימוש נרחב יותר ויותר בתקופת האימפריות היוונית והרומית, וזכו לעדנה מרובה בתקופת הקיסרות הסינית.

ישנן כמה עדויות מוצקות לכך, שהתמותה מגידולים במעי הגס יורדת עקב השימוש בתרכובות אלו (23-30):

  1. NSAIDs הוכחו בלמעלה מ-100 מחקרים אקראיים סמויים, מול קבוצת ביקורת, כמונעים גידולים במודל חיה, וזאת עד 14 שבועות לאחר הזרקת החומר המסרטן.
  2. טיפול בסולינדק גרם לנסיגה מרשימה של פוליפים בחולי Familial Adenomatous Polyposis  (FAP)
  3. 33 מתוך 35 מחקרים אפידמיולוגיים הראו בבירור, שצריכה ממושכת של אספירין או NSAIDs קשורה בירידה משמעותית בהיווצרות פוליפים, בשיעור ארעות שאת המעי הגס, והחשוב מכל - השימוש בהם נקשר לשיעורי תמותה נמוכים משמעותית כתוצאה משאת המעי הגס.

דרך פעילותן המדויקת של תרופות אלו עדיין אינה ברורה די הצורך, אך הוצעו כמה מנגנונים להסבר התופעה (ראו טבלה מס' 3) (6). שני המנגנונים החשובים ביותר המסבירים מדוע תרופות אלו כה יעילות התבררו לאחרונה:

    1. עיכוב בחלוקת הרקמות (inhibition of proliferation), וזאת ע"י עיכוב פעילותם של אנזימי ה- COX. עקב כך ישנה ירידה בייצור של פרוסטגלנדינים וחלוקת התא מעוכבת.
    2. הגברת המוות התאי המתוכנן ברקמה הסרטנית (enhancement of apoptosis). זהו מנגנון חדש יחסית, שנחקר בתשומת לב מרובה בשנים האחרונות. התברר, שלתרופות אלו ישנה גם השפעה על מסלול ה-wnt--catenine. ע"י עיכוב הקולטן של Peroxisome Proliferator Activated Receptor -PPAR-δ)) מתרחש שפעול של המוות התאי המתוכנן (apoptosis).

כלומר, יעילותן של תרופות אלו רבה, היות שהן פועלות בה-בעת על שני מסלולים מרכזיים בתא: עיכוב חלוקת התאים ושפעול המסלול של המוות התאי המתוכנן.
 
אכן ה-NSAIDs הן תרופות יעילות במניעת סרטן, אך יחד עם זאת השימוש בהן כרוך בתופעות לוואי משמעותיות. נתוני התמותה מארה"ב לשנת 1997 מראים, שבארה"ב בלבד נפטרו 16,500 בני אדם רק בגלל שצרכו תרופות אלו. כמות תמותה זו זהה לכמות התמותה מלויקמיה או מ-AIDS. גם לעלות הכלכלית משמעות רבה: על כל 1.28 דולר המושקעים בטיפול, צריך להשקיע כמעט דולר נוסף לשם טיפול בתופעות הלוואי של התרופה.
 
לפיכך הוצעו מספר דרכים להקטנת שכיחות תופעות לוואי אלו:

  1. הורדת המינון של התרופות.
  2. שילובים של תרופות.
  3. מתן תרופה נוספת שתגן על רירית מערכת העיכול.
  4. פיתוח נגזרות חדשות של תרופות בעלות פרופיל בטיחותי גבוה יותר.

 

טבלה 3

 

 

עיכוב האנזיםCOX 2


  מנגנון בעל חשיבות רבה שהוצע לאחרונה הוא עיכוב האנזים COX 2. זהו אנזים חשוב בהפיכת חומצה אראכידונית לפרוסטגלנדינים שונים, בעלי חשיבות מרכזית בתהליכים דלקתיים וממאירים. אנזים זה נמצא ברמות נמוכות ביותר ברקמה נורמלית, אך ניתן למצוא רמות גבוהות שלו ברקמה האדנומטית (40%-45%) וברקמה הסרטנית של מערכת העיכול (85%) (31-35). לפיכך, יש היגיון רב בעיכוב אנזים זה, מאחר שרמתו גבוהה ברקמה הסרטנית בלבד, בעוד ברירית נורמלית של מערכת העיכול הוא אינו בא לידי ביטוי.

אכן, במעבדה הצליחו לשנות את המבנה המרחבי של אספירין, ע"י הוספת זנב שיכול להיכנס לתוך התעלה המרכזית שבתוך האנזים 2 COX ולהיקשר לכיס צדדי בתוך המולקולה. זנב זה של התרופה גדול מכדי להיכנס לתעלה הפנימית הצרה בתוך האנזים 1 COX, שבנוסף אינו מכיל את הכיס הצדדי שיכול להוות עוגן לקשירת התרופה. כך הצליחו ליצור במעבדה תרופה שתהיה יעילה (עיכוב 2 COX) מבלי לפגוע ברירית הנורמלית (פעילות 1 COX). 

 

שתי התרופות העיקריות בשוק הן: VIOXX של חברת מרק ו-CELEBRA של חברת פייזר. אכן הבטיחות הגסטרו-אינטסטינלית של תרופות אלו הוכחה במחקרים רבים, בעיקר בחולים ריאומטיים, לתקופה של 6-12 חודשים. בשנת 1999 התפרסמו שני המחקרים הבטיחותיים הגדולים ביותר לגבי שתי תרופות אלו: המחקר על VIOXX, שנקרא VIGOR, והמחקר על CELEBRA, שנקרא CLASS. מחקרים אלו הקיפו אלפי חולים והוכיחו שהתרופות אכן בטוחות יותר. יחד עם זאת, הוצב סימן שאלה לגבי ממצא מפתיע שהתגלה במחקר ה-VIGOR, בו נמצא שיעור גבוה יותר של התקפי לב בקרב החולים שנטלו VIOXX. בכל זאת, תרופות אלו זכו לאישור ולהכרה כלל-עולמיים ומיליארדים של אנשים נטלו אותן מדי יום.

 

בשנת 1999 הונחו היסודות לשלושה מחקרים מרכזיים שנועדו לבחון: האם מעכבים בררניים של 2 COX יכולים למנוע שאת של המעי הגס ע"י עיכוב בצמיחתם של פוליפים? המחקר הראשון מומן ע"י חברת מרק האמריקאית. במחקר זה הושווה VIOXX במינון של 25 מ"ג לעומת אינבו. כ-2,500 חולים גויסו לצורך מחקר זה. המחקר השני הובל ע"י המכונים הלאומיים לסרטן בארה"ב (NCI). מחקר זה, המקיף כ-2,000 משתתפים, השווה את הטיפול באמצעות CELEBRA (שני מינונים של 400 מ"ג ו-800 מ"ג ליממה) לזה של אינבו. למחקר השלישי, שמומן ע"י חברת פייזר, גויסו תוך פחות משנה כ-1,561 חולים מ-110 מרכזים ב-32 מדינות. במחקר זה הושווה מינון של 400 מ"ג של CELEBRA לעומת אינבו. הייתי שותף מרכזי בכתיבת הפרוטוקולים של מחקרים אלו ושימשתי אף חוקר ראשי במחקר של פייזר.

ב-20 בספטמבר 2004 המליצה ועדת הבטיחות של המחקר של מרק על הפסקת המחקר, עקב שכיחות יתר של מאורעות לבביים בקבוצה הטיפולית (3.9% לעומת 1.9% בקבוצת הביקורת). בעקבות כך החליטה חברת מרק להסיר את התרופה מן המדף. החלטה זו נראתה מעט חפוזה ותמוהה בעיני רבים בארץ ובעולם. בעקבות זאת, ובעקבות הסערה הציבורית שהתחוללה בעולם כולו, בדקנו גם אנו את פרופיל תופעות הלוואי הלבביות במחקר שלנו ובמחקר של ה-NCI. לצורך כך הוקמה ועדה בלתי תלויה בראשות פרופ' פפר מאוניברסיטת HARVARD שבארה"ב. אבל גם לאחר בירור מקיף של כל תופעות הלוואי שנתגלו במחקרים אלו, התעלומה לא באה על פתרונה.
 
במחקר של ה-NCI נמצאו 6 מקרים בקבוצת האינבו, 15 מקרים בקבוצה שקיבלה 400 מ"ג של CELEBRA, ו-20 מקרים בקבוצה שטופלה ב- CELEBRA 800 מ"ג. יחד עם זאת, ובניגוד גמור למסקנות המחקר של מרק, לא נמצא שום הבדל ברעילות הלבבית בין קבוצת הפלצבו לקבוצה הטיפולית במחקר שאני עמדתי בראשו. לאחר דיונים ממושכים שארכו כשבוע, המליצה גם ועדת הבטיחות במחקר של ה-NCI על הפסקת המחקר. בעקבות זאת, וכמו במפולת של לוחיות דומינו, הופסקה לקיחת התרופה גם במחקר שעמדתי בראשו, כמו גם בעוד מחקרים רבים ב- CELEBRA, למרות שבכולם לא נצפה הבדל משמעותי בתופעות הלוואי בין הקבוצה הטיפולית לקבוצת הביקורת.
ברוב המחקרים בעבר שימשה נוכחות שאת בתור ה-primary end point. עקב התהליך הממושך של היווצרות שאתות, מחקרים כאלו דורשים זמן ממושך, משאבים מרובים וכן גיוס של עשרות אלפי חולים, כדי להגיע למשמעות סטטיסטית. אי לכך, מחקרים אלו אינם פרקטיים וכל הזמן מנסים לחפש primary end point פשוטים הניתנים להשגה ביתר קלות.

 

סאגה זאת עדיין לא באה אל סיומה. היעילות של התרופות במחקרים אלו עדיין לא פורסמה, אך מנתונים לא רשמיים עולה, שתרופות אלו מקטינות את שיעור חזרת הפוליפים ב-25%-50%. לפיכך אני סבור, שכמו בכל מקרה אחר ברפואה, יש לשקול את היעילות לעומת הרעילות של כל תרופה אותה אנו עומדים לתת. לחולים עם סיכוי גבוה לפתח סרטן, כמו לחולים עם תסמונות גנטיות כמו Familial Adenomatous Polyposis - FAP אוHeridityary Nonpolyposis Colorectal Cancer - HNPCC, שבעקבותיהן יש סיכוי לפתח סרטן ב-85%-100% מן המקרים. אני סבור, שבהחלט יש מקום לשימוש בתרופות אלו, במיוחד בקרב צעירים ללא גורמי סיכון למחלות לבביות. כמו כן אני צופה, שבעתיד אפשר יהיה לתת תרופות אלו יחד עם תרופה שתגן על הלב, או בשילוב אחר בו אפשר יהיה לתת מינון נמוך יותר ובטוח יותר של התרופה.


בפרוס האלף השלישי, מחלת הסרטן היא, כאמור, גורם התמותה מספר אחת בעולם. עם זאת, אנו צופים, שכבר בעשור הקרוב נוכל להתחיל להדביר מחלה זו על ידי ביצוע בדיקות סקר נרחבות לגילוי סרטן המעי הגס באוכלוסיות בסיכון רגיל, ומניעה כימית שלו באוכלוסיות בסיכון גבוה. ראוי לציין, שכ-80% מן ההוצאה הרפואית על בן אדם מתרכזים בששת החודשים האחרונים לחייו, לעומת 20% במהלך כל חייו. לפיכך, מטרתנו היא למנוע את מחלת הסרטן ולא לטפל בה, כי במקרה דנן יכולותינו מוגבלות וההוצאות מרובות.

בימים אלו הוקם במרכז הרפואי תל אביב מרכז ייחודי, אינטגרטיבי, בין-תחומי, ששם לעצמו למטרה לרכז את כל פעולות המניעה תחת קורת גג אחת. תוך מספר שעות ניתן לבצע בו את כל הבדיקות לגילוי מוקדם של שמונה סוגי הסרטן השכיחים ביותר הניתנים לגילוי באמצעים זמינים, יעילים וזולים יחסית. הבדיקות מתבצעות כולן על ידי צוות שעבר הכשרה ספציפית בנושא זה של גילוי מוקדם. שמונה השאתות שמדובר בהן הן: עור, חלל הפה, שד, ריאה, כיס השתן, מערכת המין הנשית, המעי הגס והחלחולת, אשכים.

 

אפשר לסכם במשפט אחד ולומר: מניעת מחלת הסרטן בכללותה - העתיד כבר כאן.

 

 

הכותב:  פרופ' נדיר ארבר -מנהל המרכז המשולב למניעת סרטן, המרכז הרפואי ת"א

 


מקורות:

 

  1. Kornmann M, Daneneberg A, Arber N, Beger, Korc M. Inhibition of cyclin D1 expression in human pancreatic cancer cells is associated with increased chemosensitivity and decrease expression of multiple chemoresistance gene. Cancer Research; 1999 (in press).
  2. Cole P, Sateren W: The evolving picture of cancer in America. JNCI; 1994: 87: 159-160, 1994
  3. Parkin DM, Pisani P, Ferlay J. Global cancer statistics. CA-a cancer journal for clinicians; 49: 33-64, 1999
  4. Israel Cancer Registry, Cancer in Israel, Ministry of Health, Jerusalem; 1997
  5. Rozen P, Lynch HT, Figer A, Rozen S, Fireman Z, Legum C, Katz L, Moy A, Kimberling W, Lynch J, Watson P. Familial colon cancer in the Tel - Aviv area and the influence of ethnic origion. Cancer; 60: 2355-2362, 1987
  6. Rosen P, Shomrat R, Strul H, Naiman T, Karminsky N, Legum C, Orr A. Prevalence of the 1307K APC gene origin and risk for colorectal cancer. Gastroenterology; 116: 54-57, 1999
  7. Kelloff GJ, Boone CW, Steele VE, et al. Progress in cancer chemoprevention perspective on agent selection and short-term clinical intervention trials. Cancer Res; 54: 215S-2024S, 1994
  8. Greenwald P, Kelloff AG, Bunt Whitman C, et al. Chemoprevention. CA Cancer J Clin; 45: 31-49, 1995
  9. Kelloff G. Chemoprevention of colorectal. In prevention and early detection of colorectal cancer. Young G, Rozen P, Levin B (eds), W.B. Saunders, 116-139, 1996
  10.  Kelloff GJ, Hawk ET, Crowel AJ, et al. Comparison of Cancer Chemoprevention with Cancer Chemotherapy Oncology; 10:1471-1484, 1996
  11. Garay C, Engstrom P. Chemoprevention of colorectal cancer: Dietary and pharmacologic approaches. Oncology; 13: 22-27, 1999
  12. Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz G, et al. Relationship of diet and risk of colorectal adenomas in men. J Natl Cancer Inst; 81: 1290-1297, 1989.
  13. Kelloff GJ, Crowell JA, Boone CW, Steele VE, Lubet RA, Greenwald P, Alberts DS, Covey JM, Doody LA, Knapp GG, et al. Clinical development plan: calcium. J Cell Biochem Suppl; 20:86-109, 1994
  14. Baron JA, Beach M, Mandel JS, van Stolk RU, Haile RW, Sandler RS, Rothstein R, Summers RW, Snover DC, Beck GJ, Bond JH, Greenberg ER. Calcium supplements for the prevention of colorectal adenoma. Calcium polyp prevention study group. N Engl J Med; 340: 101-7, 1999
  15. Wargovich MJ, Eng VW, Newmark HL, Bruce WR Calcium ameliorates the toxic effect of deoxycholic acid on colonic epithelium. Carcinogenesis; 4:1205-1207, 1983
  16. Buset M, Lipkin M, Winawer S, Swaroop S, Friedman E. Inhibition of human colonic epithelial cell proliferation in vivo and in vitro by calcium. Cancer Res; 46:5426-5430, 1986
  17. Newmark HL, Wargovich MJ, Bruce WR. Colon cancer and dietary fat, phosphate and calcium: a hypothesis. J Natl Cancer Inst; 72:1323-1325, 1984
  18. Howe GR, Benito E, Castellato R, et al. Dietary intake of fiber and decreased risk of cancer of the colon and rectum; evidence from the combined analysis of 13 case-control studies. J Natl Cancer Inst; 84:1887-1896, 1992
  19. DeCosse JJ, Miller HH, Lesser MR. Effect of wheat fiber and vitamin C on rectal polyps in patients with familial adenomatous polyposis. J Natl Cancer Inst; 81:1290-1297, 1989
  20. Alberts DS, Einspahr J, Rees-McGees S, et al. Effects of dietary wheat bran fiber on rectal epithelial cell proliferation in patients with resection for colorectal cencer. J Natl Cancer Inst; 82:1280-1285, 1990
  21. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G N Engl J Med; 340:1888-1899, 1999
  22. Giovannucci E, Rimm EB, Ascherio A, et al. Alcohol, low-methionine low-folate diets and risk of colon cancer in men. J Natl Cancer Inst; 1996
  23. Eberhart CE, Dubois RN.  Eicosanoids and the gastrointestinal tract. Gastroenterology; 109: 285-301, 1995
  24. Thun MJ, Namboodiri MM, Heath CW,jr. Aspirin used and reduced risk of fatal colon cancer. Cancer Res; 53: 1322-1327, 1993
  25. Giovannucci E, Rimm EB, Stampfer MJ, Colditz GA, Ascherio A, Willett WC. Aspirin use and the risk for colorectal cancer and adenoma in male health professionals. Ann Intern Med; 121: 241-246, 1994
  26. Giardiello FM, Hamilton SR, Krush AJ, Piantadosi S, Hylind LM, Celano P et al. Treatment of colonic and rectal adenomas with sulindac in fmilial adenomatous polyposis. N Engl J Med; 328: 1313-1316, 1993
  27. Nugent KP, Farmer KC, Spiegelman, AD, et al. Randomized controlled trial of the effect the effect of sulindac on doudenal and rectal polyposis and all proliferation in patients with familial adenomatous polyposis. Br J Surg 1993; 80: 1618-1619.
  28. Jacoby RF, Marshall DJ, Newton MA, et al. Cemoprevention of spontaneous intestinal adenomas in the APCMin Mouse Model by the nonsteroidal anti-inflammatory drug piroxicam. Cancer Res; 56: 710-714, 1996
  29. Reddy BS, Tokumo K, Kulkarni N, Aligia C, Kelloff G. Inhibition of
    colon carcinogenesis by prostaglandin synthesis inhibitors and related compounds. Carcinogenesis; 13: 1019-1023, 1992
  30. N. Arber, E.K-H Han, A. Sgambato, G.A. Piazza, T.M. Delohery, M. Begemann, C.M. Weghorst, N-H. Kim, R. Pamukcu, D.J. Ahnen, J.C. Reed, I.B. Weinstein, P.R. Holt. Transformatiom of rat enterocytes by a c-K-ras oncogene increases resistance to growth inhibition and apoptosis induced by sulindac sulfide. Gastroenterology; 113: 1892-1900, 1997
  31. Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A, Giardiello FM, Ferrenbach S, DuBois RN: Up-regulation of cyclooxygenase 2 gene expression in human colorectal and adenocarcinomas. Gastroenterology; 107: 1183-1188, 1994
  32. Tsujii M, DuBois RN: Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandin endoperoxide synthase 2. Cell; 84: 493-501, 1995
  33. Oshima M, Dinchuk JE, Kargman SL, Oshima H, Hancock B, Kwong E, Trzaskos JM, Evans JF, Taketo MM: Suppression of intestinal polyposis in APC knockoue mice by inhibition of cyclooxygenase 2 (COX-2). Cell; 87: 803-809, 1996
  34. Prescott SM, White RL. Self promotion: Intimate connections between APC and prostaglandin H Synthase 2. Cell: 87: 783-786, 1996
  35. Earnest DL, Hixson LJ, Alberts DS. Piroxicam and other cyclooxygenase inhibitors: potential for cancer chemoprevention. J Cell Biochem Suppl; 161: 156-166, 1992
  36. Arber N,. Doki Y, Han EK H et al.  Antisense to cyclin D1 inhibits the growth and tumorigenesis of human colon cancer cells. Cancer Research; 57:1569-1574, 1997
  37. Arber N, Schapira I, Ratan J, Stern B, Hibshoosh H, Moshkowitz M, Gammon M, Fabian I, Halpern Z. Activation of c-K-ras mutations in human gastrointestinal tumors determined by polymerase chain reaction (PCR). (In press).
  38. Vogelstein B, Fearon ER, Hamilton SR et al. Genetic alterations during colorectal-tumor development. N Engl J Med; 319: 525-532, 1988
  39. Fearon ER, Vogelstein B.  A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell;  61: 759-767, 1990
  40. N. Arber, H. Hibshoosh, S.F. Moss, T. Sutter, Y. Zhang, M. Begg, S. Wang, I.B. Weinstein, P.R. Holt. Increased expression of cyclin D1 is an early event in multistage colorectal carcinogenesis. Gastroenterology; 110: 669-674, 1996
     
הוסף תגובה חדשה
תגובות
לא נשלחו עדיין תגובות.
תנאי השימוש באתרקישוריםצור קשר • כל הזכויות שמורות פארמה-ליין © 2007