הצהרת נכנס לאתר

 

האתר מיועד לרוקחים ולאנשי מקצוע בתחום הפרמצבטיקה בישראל וכן לרופאים, צוות רפואי ואחרים העוסקים בתחומים הרלוונטיים בישראל. המידע הכלול באתר הוא מידע מקצועי ומדעי ומנוסח בהתאם. 

 

האמור באתר ביחס לתכשירים, טיפולים, וטכנולוגיות רפואיות אחרות מיועד למתן מידע כללי בלבד, ואינו מהווה תחליף להתייעצות עם אנשי מקצוע.

 

השימוש בתכשירים, ובטכנולוגיות הרפואיות, או בטיפולים הנזכרים באתר כפוף לתנאי הרישום שלהם ולאמור בעלון לרופא ובעלון לצרכן הרלוונטיים, או למידע בספרות המקצועית הרלוונטית ואין לראות באמור באתר משום עידוד ו/או המלצה לעשיית שימוש בתכשירים, טיפולים וטכנולוגיות רפואיות אחרות שלא בהתאם לתנאים אלה.

 

המידע המופיע באתר זה אשר מובא מטעם חברות התרופות / מזון רפואי / ציוד רפואי, הינו על אחריות הגוף אשר העביר אלינו את המידע.

 

השימוש באתר הוא על פי "תנאי השימוש באתר" כפי שמתפרסמים באתר.

 

אני מסכים ומצהיר כי אני עומד בתנאים לכניסה לאתר



כניסה למנויים
כתובת דוא"ל:
ססמא:
משתמש חדש

pharmaline-facebook

 

זיהוי מנגנון חדשני של מלנומה להתחמקות מתאי ההרג הטבעיים
התפרסם במהדורה מס' 17  (יולי 2005) במדור טכנולוגיה
מאת דר' גל מרקל

 

מבוא


במהלך החיים מצוי גוף האדם במאבק מתמיד עם מגוון רחב של איומים חיצוניים ופנימיים, כמו פתוגנים או גידולים (בהתאמה). לכן אין זה מפתיע שמהלך האבולוציה הכתיב התפתחות של מערכת חיסונית מתוחכמת, בעלת יכולת תגובה ורסטילית כנגד גורמי המחלה השונים, המאפשרת את המשך היציבות הפיזיולוגית. מערכת החיסון מפעילה ביעילות מקסימלית שתי זרועות מתואמות היטב: הזרוע הטבעית (Innate immune branch) והזרוע הנרכשת (Adaptive immune branch). פעילותה של הזרוע הטבעית מתמקדת בעיקר במניעת הפלישה של פתוגנים לגוף, בהפעלת מנגנוני תגובה ראשוניים-מוקדמים ובגיוס המערכת הנרכשת. לכן תגובתה של הזרוע הטבעית חייבת להיות מיידית ובלתי תלויה בחשיפה קודמת למחולל. בכך דומה למעשה הזרוע הטבעית לחיל מצב המצוי בגבול - בזמן היתקלות עליה להגיב מייד באמצעים גנריים ובו בזמן להזעיק את האלמנטים המתאימים ביותר של הזרוע הנרכשת לסיטואציה. לעומת זאת, פעילותה של הזרוע הנרכשת היא ספציפית, יעילה ונמשכת זמן רב יותר, ומעל לכל היא בעלת יכולת זיכרון. אלא שגיוס הזרוע הנרכשת אינו מיידי ודורש חשיפה קודמת על מנת לאפשר תגובה יעילה.

 

תאי הרג טבעיים (Natural Killer cells)


תאי ההרג הטבעיים (NK cells) הם לימפוציטים השייכים לזרוע החיסונית הטבעית ומספקים מענה הגנתי ראשוני הולם למגוון רחב של מחוללי מחלה זיהומיים, כמו גם לגידולים. תאי ה-NK תוארו לראשונה על בסיס מורפולוגי (Large Granular Lymphocytes) ופונקציונלי כמסוגלים להרוג מגוון שורות תאים סרטניות בהיעדר שפעול מוקדם [1]. כיום ניתן לאפיין בדייקנות את תאי ה-NK בשיטות אימונופנוטיפיות כתאים שמבטאים את החלבון CD56 וגם חסרים [2] את החלבון CD3. אוכלוסיית תאי ה-NK אינה איזוטרית ומהווה כ-5%-10% מסך הלימפוציטים בדם הפריפרי וניתן לזהותם גם במגוון רקמות אחרות. בנוסף, מגוון מנגנוני הפעולה של תאי ה-NK, הכולל יכולות ציטוטוקסיות שונות והפרשת ציטוקינים אימונומודולוריים רבים, הופך אותם לכלי ורסטילי של הזרוע החיסונית הטבעית [3].

 

משך שנים רבות נחשבה יכולת ההרג של תאי ה-NK כ"לא ספציפית" וזהו המקור לשמם. רק בסוף שנות ה-80' הודגמה לראשונה היכולת של תאי ה-NK להבחין בין תאים "עצמיים" לאלמנטים "זרים" על סמך קיום או היעדר חלבוני מערכת סיווג הרקמות מסוג I (Major Histocompatibility Complex--MHC class I), בהתאמה. תיאוריה זו כונתה "העצמי החסר" (missing self), שכן לפיה תאי ה-NK אינם מתקיפים תאים המבטאים את חלבוני ה- MHC class I וכן יתקיפו תאים החסרים אותם [4]. תאי ה-NK מזהים את נוכחות חלבוני ה-MHC class I באמצעות קולטנים מיוחדים הנקראים KIRs (Killer Inhibitory Receptors), המעכבים את יכולת ההרג של תאי ה-NK. מנגנון אבחנה פשוט וכללי זה מתאים ביותר לאופי התגובה הנדרש מהזרוע החיסונית הטבעית3. אובדן חלבוני MHC class I הוא מאורע שכיח במהלך התמרות סרטניות [5] ובמהלך זיהומים נגיפיים שונים [6] כמו CMV. תהליך אובדן ביטוי חלבוני MHC class I עשוי להקנות לאותם תאים עמידות להרג על ידי זרוע תאי ה-T, אך כאמור, חושף אותם בה בעת להשמדה על ידי תאי ה-NK.

 

ציור 1: משפחת חלבוני ה-Carcinoembryonic Antigens

 

מעורבות תאי NK בתגובה כנגד גידולים


מאז סוף שנות ה-70' ידוע כי לתאי NK היכולת להשמיד סוגים שונים של גידולים [7] בתנאי מעבדה (in vitro). ניסויים במודלים שונים (in vivo), כולל בעכברים חסרי תאי NK, מוכיחים ישירות כי תאי ה-NK משחקים תפקיד באלימינציה של גידולים ראשוניים וגרורתיים אקספרימנטאליים שונים [8-10]. רק לאחרונה הוכח ניסיונית כי לתאי ה-NK יש גם תפקיד ראשוני אמיתי במניעת התפתחות גידולים [11].

 

רמזים למעורבותם של תאי NK בתגובה אנטי-גידולית באדם התקבלו מעבודותיהם של חוקרי קבוצת פרוג'יה. בעבודות אלו הוכח כי לתאי ה-NK חשיבות עצומה בתגובת Graft Versus Leukemia (GVL), במהלך השתלת מח עצם מתורם זר (אלוגנאית) [12]. יתר על כן, התובנות שהניבה הדיסקציה המולקולרית של תבנית ביטוי ה-KIRs בתאי ה-NK של התורם מול תבנית ביטוי חלבוני ה—MHC class I בחולה, הביאו לריפוי (אי-חזרת המחלה לאחר 5 שנים) של כל חולי ה-AML (Acute Myeloid Leukemia) שהשתתפו במחקר12.

 

ציור 2: עיכוב יכולת ההרג של תאי NK באמצעות CEACAM1

 

גילוי מנגנון המעכב את יכולת ההרג של תאי NK, שאינו תלוי בחלבוני MHC class I


אינטראקציות מעכבות-הרג בין תאי NK לחלבוני ה-MHC class I עמדו במוקד המחקר משך שנים. אבל מאז אמצע שנות ה-90' החלו להצטבר ראיות בעולם הקליני על שיעור מפתיע של מקרי גרורות מלנומה, המבטאות חלקית בלבד או חסרות כליל [13-14] את חלבוני ה-MHC class -. יתר על כן, זוהתה ירידה כמעט מלאה בביטוי חלבוני MHC class I במספר חולי מלנומה לאחר פרוצדורות אימונותראפיות שונות [15-17]. ככל הנראה, לחץ סלקטיבי של פעילות תאי T מוגברת גרם להיעלמות חלבוני ה-MHC class I כמנגנון מילוט של הגידולים17. ממצא זה מפתיע, שכן גרורות אלו לא היו אמורות לכאורה להתפתח מלכתחילה כשזרוע תאי ה-NK תקינה. לכן, עלתה השערה שקיימים מנגנונים המעכבים את יכולת ההרג של תאי ה-NK באופן שאינו תלוי בחלבוני MHC class I.

 

חלבון ה-CEACAM1


המנגנון הראשון שזוהה, המעכב תאי NK באופן שאינו תלוי ב-MHC class I, מתווך על ידי פעילות החלבון [18] חוצה הממברנה CEACAM1. חלבון ה-CEACAM1 שייך למשפחת החלבונים CarcinoEmbryonic Antigen Cell Adhesion Molecules ומתבטא על פני תאים אפיתליאליים, לימפוציטים וגרנולוציטים (ציור 1). בחלקו התוך-תאי מכיל חלבון ה-CEACAM1 אלמנטים המאפשרים העברת אותות תוך-תאיים הקשורים במסלולים אינהיביטוריים. חלקו החוץ-תאי של החלבון מורכב ממספר מתחמים פונקציונליים, המסוגלים להיקשר למספר חלבוני מטרה (ליגנדים) שונים ולהפעיל את שרשרת העברת האותות. חלבון המטרה העיקרי של ה-CEACAM1 הוא למעשה הוא עצמו - זוהי אינטראקציה הומופילית18. ליגנדים הטרופיליים אחרים הם חלבון ה-CEA וחלבונים נוספים שמקורם בחיידקים כמו גונוקוק, מנינגוקוק, המופילוס ומורקסלה.

 

ציור 3: בחינת ביטוי חלבוני MHC class I ו-CEACAM1 על פני מלנומות שונות

 

עיכוב יכולת ההרג של תאי NK על ידי CEACAM1


לאור העדויות הקליניות על הופעת גרורות בחולי מלנומה החסרות את חלבוני ה-MHC class I, נסרקו אוכלוסיות שונות של תאי NK על סמך יכולתם להרוג בתנאי מעבדה תאי מלנומה כאלו. נמצא שכל אוכלוסיות ה-NK אשר כשלו בהרג תאי המלנומה, ביטאו את חלבון ה-CEACAM1, כמו גם תאי המלנומה עצמה18. ציור 2 מדגים את ההוכחה הניסיונית לכך שהאינטראקציה ההומופילית של CEACAM1 משתקת את יכולת ההרג של תאי ה-NK. ניתן לראות שתאי NK שאינם מבטאים CEACAM1 הורגים את תאי המלנומה, בעוד שה-CEACAM1(+) NK cells נכשלים בכך (ציור 2). ברם, חוסר יכולת ההרג של CEACAM1(+) NK cells מבוטל בנוכחות נוגדנים כנגד CEACAM, אשר חוסמים את האינטראקציה ובכך משחזרים את יכולתם להרוג. ניסויים נוספים אחרים הדגימו כי כמות חלבון ה-CEACAM1 משפיעה ישירות על עוצמת העיכוב18. זיהוי מנגנון זה מהווה למעשה תוספת קונספטואלית משמעותית מעבר לגבולות התיאוריה של ה"עצמי החסר".

 

מנגנון העיכוב על ידי CEACAM1 במחלת המלנומה


 

ביטוי CEACAM1 על ידי גידולי מלנומה

 

מנגנון העיכוב על ידי CEACAM1 פועל, כאמור, על ידי אינטראקציה הומופילית. לכן, בחינת תדירות הופעתו של CEACAM1 על פני גידולי מלנומה שהתקבלו מחולים מהווה אינדיקציה ראשונית לחשיבותו. בדיקת ביטוי ה-CEACAM1 על פני המלנומות נערכה בד בבד עם בדיקת ביטוי חלבוני ה-MHC class I. בסה"כ נבדקו 22 גידולים, אשר 15 מהם ביטאו את חלבוני ה-MHC class I ו-7 הנותרים לא ביטאו אותם כלל. ראוי להדגיש כי עד 70% מכלל גידולי המלנומה בסקר נמצאו חיוביים לביטוי החלבון CEACAM118. כלומר, מדובר בנתח משמעותי שעשוי להעיד על חשיבות CEACAM1 להתפתחות מלנומה. יתר על כן, מלנוציטים נורמליים, שאינם סרטניים, אינם מבטאים [19] בדרך כלל את חלבון ה-CEACAM1.

ההקבלה בין ביטוי ה-CEACAM1 לביטוי חלבוני ה-MHC class I על פני גידולי המלנומה מניבה קורלציה חשובה. בכל 7 מקרי המלנומה בהם לא נמצא ביטוי של חלבוני ה-MHC class I, ביטוי ה-CEACAM1 היה גבוה מאוד (ראו דוגמאות מייצגות בעמודות השמאליות בציור 3). לעומת זאת, בקרב המלנומות שביטאו את חלבוני ה-MHC class I לא נצפה קשר דומה: כ-40% מהמלנומות הללו לא ביטאו CEACAM1, כ-30% ביטאו ברמה נמוכה וכ-30% - ברמה גבוהה (ראו דוגמאות מייצגות בעמודות הימניות בציור 3).

 

ציור 4: פרופיל הביטוי של CEACAM1 מוגבר בתאי NK בחולי מלנומה

 

ביטוי CEACAM1 על ידי תאי NK בחולי מלנומה in vivo


באופן נורמלי, תאי NK בדם הפריפרי של בני אדם בריאים אינם מבטאים את חלבון ה-CEACAM1 ולכן אינם נתונים להשפעתו המעכבת. בחולי מלנומה, לעומת זאת, קיימת לעתים חריגה בהיעדר הביטוי של CEACAM1 על פני תאי ה-NK. אכן, כבר בבחינת תאי ה-NK מהדם הפריפרי ניתן לזהות מקרים של חולי מלנומה שבהם עד 15% מסך תאי ה-NK מבטאים את חלבון ה-CEACAM1 (ציור 4, B+D). ראוי לציין כי מדובר בביטוי משמעותי כמותית (15%), שכן מספר זה דומה לשיעור הממוצע של ביטוי כל KIR3.

תצפית אחרת קושרת את נוכחות ה-CEACAM1 על פני הגידול עם אופי התגובה החיסונית המגויסת כנגדו. בלוטות לימפה נגועות בגרורות של מלנומה התקבלו מחולים ועברו אנליזה פנוטיפית18. הסתבר, כי בכל המקרים בהם תאי המלנומה ביטאו CEACAM1, גם חלק מתאי ה-NK בתוך בלוטת הלימפה ביטאו את חלבון ה-CEACAM1 (דוגמה מייצגת בציור A4). לעומת זאת, בכל המקרים בהם תאי המלנומה לא ביטאו את חלבון ה-CEACAM1, גם תאי ה-NK בבלוטת הלימפה לא ביטאו את חלבון ה- CEACAM1(דוגמה מייצגת בציור 4C). כלומר, רק במקרים בהם הגידול מקיים את הפוטנציאל לנצל את מנגנון העיכוב על ידי CEACAM1 (כלומר, מבטא אותו) הוא מקבל או יוצר את ההזדמנות לעשות כן. נכון להיום, אופי המנגנונים השולטים על הופעת הביטוי של CEACAM1 על פני תאי NK עדיין אינו ברור במלואו. השאלה: האם תאי המלנומה המבטאים CEACAM1 משרים את ביטויים גם על פני תאי ה-NK, או שמא הם מלכתחילה מושכים באופן מועדף תאי NK שכאלו - נותרה עדיין פתוחה.

 

ציור 5: מודל מנגנון ההתחמקות הכפול של גידולים הן מתאי T והן מתאי NK

 

CEACAM1 כמנגנון התחמקות מלנומה מתאי NK


מההוכחות הניסיוניות המוזכרות לעיל עולה כי גידולי המלנומה פיתחו מנגנון כפול, המאפשר להם לחמוק בו-זמנית משתי הזרועות השונות של מערכת החיסון (ציור 5). התצפיות הקליניות מגלות כי גידולי המלנומה מורידים את ביטוי חלבוני ה-MHC class I שלהם, קרוב לוודאי כדי לחמוק מהשמדה על ידי תאי ה-T; אלא שמהלך כזה חושף את מבצעיו להשמדה על ידי תאי ה-NK (לפי תיאוריית ה"עצמי החסר"). לכן, גידולי המלנומה פיתחו מנגנון אלטרנטיבי, המעכב את תאי ה-NK באופן שאינו מערב חלבוני MHC class I, ומתווך על ידי חלבון ה-CEACAM1. באופן זה חומקים תאי המלנומה בו-זמנית הן מזרוע תאי ה-T והן מזרוע תאי ה-NK.

 

לכן, העובדה שמלנוציטים נורמליים אינם מבטאים CEACAM119 בעוד שעד 70% מסך גידולי המלנומה כן מבטאים CEACAM118, מקבלת משנה חשיבות. נראה שביטוי CEACAM1 משחק תפקיד סיבתי ו/או נסיבתי בהתמרה הסרטנית של המלנוציטים וביכולת הגידול להתפתח. ואכן, במחקר תצפיתי שעקב אחרי הפרוגנוזה של עשרות חולי מלנומה במשך כ-10 שנים, נמצא כי הנוכחות של חלבון ה-CEACAM1 על פני הגידול הראשוני כרוך ללא צל של ספק בהתפתחות מחלה גרורתית אגרסיבית בעלת שיעור הישרדות [20] נמוך (ציור 6). קרוב לוודאי שיכולתו של חלבון ה-CEACAM1 להקנות לתאי המלנומה את האפשרות לחמוק מתאי NK, משחקת תפקיד בהתפתחות המחלה האגרסיבית. כיום קיימת ההערכה שהימצאותו של חלבון ה-CEACAM1 על פני הנגע הראשוני מהווה אחד החזאים הפרוגנוסטיים החזקים ביותר[21]. עם זאת, לא ברור עדיין האם המלנוציט המותמר מתחיל לבטא de-novo את חלבון ה-CEACAM1 לאחר או תוך כדי הורדת ביטוי ה-MHC class I, או שמא דווקא למלנוציטים המותמרים המבטאים מראש CEACAM1 מתאפשר להוריד את ביטוי חלבוני ה-MHC class I.

 

ציור 6: ההימצאות של CEACAM1 על פני נגע המלנומה הראשוני קשור בהתפתחות מחלה אגרסיבית

 

השלכות


לזיהוי מנגנון העיכוב על ידי CEACAM1 השלכות רבות. מבחינה מדעית, גילוי זה פתח את גבולות תיאוריית ה"עצמי החסר" לראשונה באופן מלא. כמו כן, מודל ההתחמקות הכפולה של תאי המלנומה תקף, קרוב לוודאי, גם במקרים של גידולים אחרים. אכן, קשר דומה בין הימצאות CEACAM1 על פני נגע ראשוני והתפתחות מחלה גרורתית עם פרוגנוזה גרועה התגלה גם בסוגי סרטן נוספים כמו אדנוקרצינומה של הריאה [22]. אולם מדובר, ככל הנראה, רק בקצה הקרחון, שכן ברור כי מנגנון העיכוב על ידי CEACAM1 אינו קיים בגוף אך ורק לטובתם של גידולים.

 

קיימים מצבים פיזיולוגיים בהם מערכת עיכוב ייחודית זו משחקת תפקיד מרכזי באופן נורמלי. אחד המצבים החשובים הללו הוא ויסות מערכת החיסון האימהית בשליה. תאי מערכת החיסון האימהית המצויים בשליה נמצאים במגע הדוק עם תאי העובר. ויסות עדין של תאים אלו נדרש כאשר הם משופעלים (למשל במהלך זיהום על ידי CMV), כדי למנוע נזק לא ספציפי לעובר שעלול להביא לסיום ההריון. נמצא כי חלבון ה-CEACAM1 משמש כווסת המרכזי של פעילות מערכת החיסון האימהית בשליה לאחר שיפעולה, הן בתנאי מעבדה והן במציאות, לאחר [23] זיהום ראשוני ב-CMV. פענוח מנגנון העיכוב על ידי CEACAM1 פותח כר נרחב מבחינה יישומית, בעיקר בתחום הטיפול בסרטן, במחלות אוטואימוניות ובהשתלות איברים.

 

הכותב דר' גל מרקל - מכון "אלה" למלנומה והמרכז לחקר הסרטן, מרכז רפואי שיבא

 

מקורות:

  1.  Trinchieri G Adv Immunol; 47: 187-376,1989
  2.  Robertson JM et al J Immnol; 145: 194-201,1990
  3.  Moretta A et al. Annu. Rev. Immunol; 19: 197-223, 2001
  4.  Ljunggren HG and Karre K.Immunol Today; 11: 237-244, 1990
  5.  Lanier LL. J Exp Med; 191: 1259-1262, 2000
  6.  Cohen GB et al Immunity; 10: 661-671,1999
  7.  Herberman RB et al.Adv Cancer Res; 27: 305-377,1978
  8.  Karre K et al.Nature; 319: 675,1986
  9.  Smyth MJ et al.J Immunol; 165: 2665-2670, 2000
  10.  Kim S et al. Proc Natl Acad Sci USA; 97: 2731-2736, 2000
  11.  Street SE et al. J Exp Med; 199: 879-884, 2004
  12.  Ruggeri L et al. Science; 295: 2097-2100, 2002
  13.  Ferrone S et al Immunol Today; 16: 487-494,1995
  14.  Maio M et al. Immunol Today; 17: 405-407,1996
  15.  Lehmann F et al Eur J. Immunol; 25: 340-347, 1995
  16.  Restifo NP et al. J Natl Cancer Inst;. 88: 100-108, 1996
  17.  Garrido F et al. Immunol Today; 2: 89-95,1997
  18.  Markel G et al. J Immunol; 168: 2803-2810, 2002a
  19.  Egawa K et al. J Cutan Pathol; 27: 351-358, 2000
  20.  Thies A et al. J Clin Oncol; 20: 2530-2536, 2002
  21.  Plinkett TA and Ellis PA; J Clin Oncol; 20: 4273-4375, 2002
  22.  Laack E et al. J Clin Oncol; 20: 4279-4284, 2002
  23.  Markel G et al. J Clin Invest;. 110: 943-953, 2002b
הוסף תגובה חדשה
תגובות
לא נשלחו עדיין תגובות.
תנאי השימוש באתרקישוריםצור קשר • כל הזכויות שמורות פארמה-ליין © 2007