הצהרת נכנס לאתר

 

האתר מיועד לרוקחים ולאנשי מקצוע בתחום הפרמצבטיקה בישראל וכן לרופאים, צוות רפואי ואחרים העוסקים בתחומים הרלוונטיים בישראל. המידע הכלול באתר הוא מידע מקצועי ומדעי ומנוסח בהתאם. 

 

האמור באתר ביחס לתכשירים, טיפולים, וטכנולוגיות רפואיות אחרות מיועד למתן מידע כללי בלבד, ואינו מהווה תחליף להתייעצות עם אנשי מקצוע.

 

השימוש בתכשירים, ובטכנולוגיות הרפואיות, או בטיפולים הנזכרים באתר כפוף לתנאי הרישום שלהם ולאמור בעלון לרופא ובעלון לצרכן הרלוונטיים, או למידע בספרות המקצועית הרלוונטית ואין לראות באמור באתר משום עידוד ו/או המלצה לעשיית שימוש בתכשירים, טיפולים וטכנולוגיות רפואיות אחרות שלא בהתאם לתנאים אלה.

 

המידע המופיע באתר זה אשר מובא מטעם חברות התרופות / מזון רפואי / ציוד רפואי, הינו על אחריות הגוף אשר העביר אלינו את המידע.

 

השימוש באתר הוא על פי "תנאי השימוש באתר" כפי שמתפרסמים באתר.

 

אני מסכים ומצהיר כי אני עומד בתנאים לכניסה לאתר



כניסה למנויים
כתובת דוא"ל:
ססמא:
משתמש חדש

pharmaline-facebook

 

ביספוספונטים בעלי פעולה כפולה לטיפול באוסטיאופורוזיס
התפרסם במהדורה מס' 18  (ספטמבר 2005) במדור חדש במדע
מאת בעז מזרחי, אביבה עזרא, אלי ברויאר ואבי דומב

אוסטיאופורוזיס היא מחלה הפוגעת בצפיפות העצם, מפחיתה את חוזקה ופעמים רבות גורמת להיווצרות שברים. המחלה נוצרת כאשר מתערער שיווי המשקל בין תהליכי הפירוק להם אחראים התאים האוסטיאוקלסטיים, לבין תהליכי הבנייה מחדש להם אחראים התאים האוסטיאובלסטיים. עקב כך, העצם מידלדלת יותר משהיא נבנית. מחלת האוסטיאופורוזיס פוגעת בעיקר בנשים לאחר גיל המעבר, אולם גם גברים מבוגרים סובלים ממנה.

 

ציור 1:  שלד של ביספוספונט: המבנה הבסיסי P-C-P חוזר על עצמו. המתמיר R1 אחראי לקישור למינרל העצם, ו-R2 - לפעילות הביולוגית.


ביספוספונטים שייכים לקבוצת תרופות שפיתוחה החל לפני כ-30 שנה לצורך טיפול במספר מחלות עצם ומטבוליזם של סידן. הם נספחים לעצם והורגים את התאים האוסטיאוקלאסטיים (מפרקי העצם). לאחר שהביספוספונטים נספחים לעצם, הם נשארים בה זמן ממושך. פיתוח קבוצת תרופות זו נעשה בעקבות הגילוי כי נוזלים פיזיולוגיים כמו פלזמה, שתן ורוק מכילים חומר אנדוגני-פירופוספט, המונע שקיעה והתמוססות של סידן זרחתי בנוזלים אלו. השימוש הקליני בפירופוספט לטיפול בהסתיידות אקטופית (במקום לא תקין) או בספיגת עצם, אינו אפשרי, מאחר שתרכובת זו עוברת הידרוליזה אנזימתית מהירה בנוזלי הגוף. לפיכך, היה הכרח לאתר אנלוגים סינתטיים בעלי פעילות דומה לפירופוספט, אך יחד עם זאת בעלי יציבות להידרוליזות אנזימטיות.

 

 הביספוספונטים הם אנלוגים של פירופוספט שבהם הוחלף אטום החמצן באטום פחמן. המבנה הבסיסי P-C-P חוזר על עצמו בכל הביספוספונטים, שנבדלים זה מזה בקבוצות המתמירות את אטום הפחמן המרכזי, R1 ו-R2 (ציור 1). מקובל כי המבנה P-C-P בביספוספונט אחראי לאפיניות הגבוהה של הביספוספונט לעצמות, ואילו השרשראות הצדדיות קובעות את הפעילות הביולוגית. כך, השרשרת R1 קובעת את הקישור למינרל העצם ו-R2 אחראית על מצב הפעילות הביולוגית. למעשה, ניתן לחלק את הביספוספונטים לשלושה דורות הנבדלים במתמירים ובעוצמת הפעילות, אולם האפקטים הפיזיקוכימיים של רובם דומים לאלו של הפיפוספט במניעת שקיעה של סידן זרחתי, בעיכוב יצירת אגרגטים ובמניעה של התמוססות הגביש.

 

ציור 2 

 

 התרופות הביספוספונטיות משפיעות כאמור באופן כמעט בלעדי על התהליך של איבוד העצם. קיים עניין רב לשפרם, כדי שבנוסף לעיכוב התהליך האוסטיאוקלסטי, יאופיינו גם בשיפור התהליך האוסטיאובלסטי - בניית עצם. שיפור כזה לא צלח עד כה, בעיקר משום שקישור כימי של חומר בונה עצם לביספוספונט גרם לאיבוד פעילותו, וכל ניסיון להידרוליזה אשר תפרק את המתמיר באתר הפעולה לא צלח.

שיתוף פעולה בין צוות אמריקאי וצוות סיני נמצא בשלבים מתקדמים של סינתזה ושל הערכה קלינית של ביספוספונט בעל פעילות כפולה:  פעילות "ביספוספונטית" קלאסית של פגיעה באוסטיאוקלסטים, לצד האצת תהליך הבנייה ושחזור העצם. בשלב הראשון נבחרו המבנים הביספוספונטיים הפעילים ביותר. כאשר המתמיר R1 הינוNH  או OH, הקישור ליוני הסידן הבונה את העצם גבוה ביותר, מאחר שנוצר קישור משולש במקום כפול (כאשר (R1=H. קישור משולש זה גורם לעלייה בפעילות נוגדת ההסתיידות. כדי להקנות למולקולה החדשה את

 

הפעילות הכפולה, שאבו החוקרים השראה מניסוי אחר, בו התגלה לגמרי במקרה כי מולקולת CBMIDA, אנלוג של לוכד המתכות EDTA, השרתה שגשוג של רקמת עצם בכלבי טרייר (ציור 2).

בניסויים משלימים שנועדו לאשש את תוצאות הניסוי נמצא כי בנוסף ל-,CBMIDA גם חומרים ארומטיים אחרים מגבירים שגשוג תאים אוסטיאובלסטיים - במבחנה. מולקולת המקור EDTA, היחידה ללא טבעת ארומטית, לא הראתה כל שינויי בשגשוג תאים אוסטיאובלסטיים. מסקנת החוקרים הייתה כי קבוצה ארומטית יכולה לתרום תרומה אנטי-אוסטיאופורוטית על ידי שפעול בשגשוג  תאים אוסטיאובלסטיים. בנוסף, התגלה כי נוכחות של קבוצה ארומטית, שומנית, משפרת את הזמינות הביולוגית של הביספוספונט, המהווה אחד החסרונות הגדולים של משפחת תרופות אלו. בעזרת ידע זה, כל שנותר  לחוקרים הוא לחבר קבוצה ארומטית לביספוספונט הפוטנטי ביותר לקבלת קבוצת אנלוגים הנבדלים זה מזה במתמירים השונים שעל גבי הטבעת הארומטית, ובאורך השרשרת האליפטית המקשרת בין השלד הביספוספונטי לשייר הארומטי (ציור 3).

 

ציור 3: האנלוגים השונים במחקר, הנבדלים זה מזה במתמירים השונים שעל גבי הטבעת הארומטית ובאורך השרשרת האליפטית המקשרת בין השלד הביספוספונטי לשייר הארומטי


סדרת החומרים נבדקה במספר מודלים המורכבים מתרבית תאי עצם ומתרבית של תאים אוסטיאוקלסטיים (osteoclast precursor cells) ואוסטיאובלסטיים. הפעילות הביולוגית של המולקולות השונות נבחנה הן ביכולתן להאט ספיגת עצם והן ביכולתן לעודד את צמיחתה. התרופה אלנדרונט (שלד ביספוספונטי בעל המתמירים R1=CH2CH2CH2NH2, R2=OH   )  שימשה לצורך ביקורת בשל היותה ביספוספונט פעיל ביותר. מן התוצאות עולה כי ככל שהשרשרת המקשרת (n) הייתה קצרה, וככל שהמתמיר על הטבעת הארומטית היה יותר "תורם אלקטרונים", עלתה הפעילות של המולקולה. כך הראו הנגזרות בעלותn=2  והמתמיר 2,3-2OCH3  את הפעילות הטובה ביותר, עם עיכוב של 64.4% בממוצע בפעילות האוסטיאוקלסטית, וזאת ביחס לעיכוב של 47.7% של האלנדרונט.

 

בהמשך נבחנה יכולתן של הנגזרות השונות בהשראת שגשוג על תאי אוסטיאובלסט ממקור עכברי. כמו בניסוי הקודם, גם בניסוי זה נצפה כי אותן הנגזרות שהראו את הפעילות הטובה ביותר בעיכוב של  התאים האוסטיאוקלסטיים, הראו פעילות של שגשוג בתרבית האוסטיאובלסטית - ובעיקר הנגזרת המכילה את המתמיר 2,3-2OCH3 על הטבעת הארומטית. בנוסף, התגלה קשר תלוי-מינון (dose dependent) בין ריכוז הנגזרות הפעילות לאחוז השגשוג בתאים.
לסיכום, סדרה של ביספוספונטים חדישים, אשר באופן משמעותי מעוררים צמיחה בתאים אוסטיאובלסטיים, וזאת בנוסף לפעילותם "הרגילה" של עיכוב תאים אוסטיאוקלסטיים, נמצאת בפיתוח מזורז לקראת שימושם כדור החדש של תרופות לטיפול במחלות דילול העצם. 

 

 

 הכותבים- המחלקה לכימיה תרופתית וחומרי טבע, ביה"ס לרוקחות, האוניברסיטה העברית

 

 מקור:


1.Yuli Xie et, al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 15: 3267–3270, 2005

הוסף תגובה חדשה
תגובות
24/09/12, 19:43
וובה
איפה אני יכול ליקנות תתרופה ביספוספונטים
21/09/10, 18:06
יהושוע קרן
תמהתני
תנאי השימוש באתרקישוריםצור קשר • כל הזכויות שמורות פארמה-ליין © 2007