אנא סובבו את הטלפון שלכם.

יצירת
קשר

לקבוצת
הפייסבוק

רישום
לניוזלטר

[adning id="57105"]

עמוד הבית / מאמרים / ביספוספונטים בעלי פעולה כפולה לטיפול באוסטיאופורוזיס

ביספוספונטים בעלי פעולה כפולה לטיפול באוסטיאופורוזיס

אוסטיאופורוזיס היא מחלה הפוגעת בצפיפות העצם, מפחיתה את חוזקה ופעמים רבות גורמת להיווצרות שברים. המחלה נוצרת כאשר מתערער שיווי המשקל בין תהליכי הפירוק להם אחראים התאים האוסטיאוקלסטיים, לבין תהליכי הבנייה מחדש להם אחראים התאים האוסטיאובלסטיים. עקב כך, העצם מידלדלת יותר משהיא נבנית. מחלת האוסטיאופורוזיס פוגעת בעיקר בנשים לאחר גיל המעבר, אולם גם גברים מבוגרים סובלים ממנה.


 










ציור 1:  שלד של ביספוספונט: המבנה הבסיסי P-C-P חוזר על עצמו. המתמיר R1 אחראי לקישור למינרל העצם, ו-R2 – לפעילות הביולוגית.



ביספוספונטים שייכים לקבוצת תרופות שפיתוחה החל לפני כ-30 שנה לצורך טיפול במספר מחלות עצם ומטבוליזם של סידן. הם נספחים לעצם והורגים את התאים האוסטיאוקלאסטיים (מפרקי העצם). לאחר שהביספוספונטים נספחים לעצם, הם נשארים בה זמן ממושך. פיתוח קבוצת תרופות זו נעשה בעקבות הגילוי כי נוזלים פיזיולוגיים כמו פלזמה, שתן ורוק מכילים חומר אנדוגני-פירופוספט, המונע שקיעה והתמוססות של סידן זרחתי בנוזלים אלו. השימוש הקליני בפירופוספט לטיפול בהסתיידות אקטופית (במקום לא תקין) או בספיגת עצם, אינו אפשרי, מאחר שתרכובת זו עוברת הידרוליזה אנזימתית מהירה בנוזלי הגוף. לפיכך, היה הכרח לאתר אנלוגים סינתטיים בעלי פעילות דומה לפירופוספט, אך יחד עם זאת בעלי יציבות להידרוליזות אנזימטיות.


 


 הביספוספונטים הם אנלוגים של פירופוספט שבהם הוחלף אטום החמצן באטום פחמן. המבנה הבסיסי P-C-P חוזר על עצמו בכל הביספוספונטים, שנבדלים זה מזה בקבוצות המתמירות את אטום הפחמן המרכזי, R1 ו-R2 (ציור 1). מקובל כי המבנה P-C-P בביספוספונט אחראי לאפיניות הגבוהה של הביספוספונט לעצמות, ואילו השרשראות הצדדיות קובעות את הפעילות הביולוגית. כך, השרשרת R1 קובעת את הקישור למינרל העצם ו-R2 אחראית על מצב הפעילות הביולוגית. למעשה, ניתן לחלק את הביספוספונטים לשלושה דורות הנבדלים במתמירים ובעוצמת הפעילות, אולם האפקטים הפיזיקוכימיים של רובם דומים לאלו של הפיפוספט במניעת שקיעה של סידן זרחתי, בעיכוב יצירת אגרגטים ובמניעה של התמוססות הגביש.


 










ציור 2 


 


 התרופות הביספוספונטיות משפיעות כאמור באופן כמעט בלעדי על התהליך של איבוד העצם. קיים עניין רב לשפרם, כדי שבנוסף לעיכוב התהליך האוסטיאוקלסטי, יאופיינו גם בשיפור התהליך האוסטיאובלסטי – בניית עצם. שיפור כזה לא צלח עד כה, בעיקר משום שקישור כימי של חומר בונה עצם לביספוספונט גרם לאיבוד פעילותו, וכל ניסיון להידרוליזה אשר תפרק את המתמיר באתר הפעולה לא צלח.


שיתוף פעולה בין צוות אמריקאי וצוות סיני נמצא בשלבים מתקדמים של סינתזה ושל הערכה קלינית של ביספוספונט בעל פעילות כפולה:  פעילות "ביספוספונטית" קלאסית של פגיעה באוסטיאוקלסטים, לצד האצת תהליך הבנייה ושחזור העצם. בשלב הראשון נבחרו המבנים הביספוספונטיים הפעילים ביותר. כאשר המתמיר R1 הינוNH  או OH, הקישור ליוני הסידן הבונה את העצם גבוה ביותר, מאחר שנוצר קישור משולש במקום כפול (כאשר (R1=H. קישור משולש זה גורם לעלייה בפעילות נוגדת ההסתיידות. כדי להקנות למולקולה החדשה את


 


הפעילות הכפולה, שאבו החוקרים השראה מניסוי אחר, בו התגלה לגמרי במקרה כי מולקולת CBMIDA, אנלוג של לוכד המתכות EDTA, השרתה שגשוג של רקמת עצם בכלבי טרייר (ציור 2).


בניסויים משלימים שנועדו לאשש את תוצאות הניסוי נמצא כי בנוסף ל-,CBMIDA גם חומרים ארומטיים אחרים מגבירים שגשוג תאים אוסטיאובלסטיים – במבחנה. מולקולת המקור EDTA, היחידה ללא טבעת ארומטית, לא הראתה כל שינויי בשגשוג תאים אוסטיאובלסטיים. מסקנת החוקרים הייתה כי קבוצה ארומטית יכולה לתרום תרומה אנטי-אוסטיאופורוטית על ידי שפעול בשגשוג  תאים אוסטיאובלסטיים. בנוסף, התגלה כי נוכחות של קבוצה ארומטית, שומנית, משפרת את הזמינות הביולוגית של הביספוספונט, המהווה אחד החסרונות הגדולים של משפחת תרופות אלו. בעזרת ידע זה, כל שנותר  לחוקרים הוא לחבר קבוצה ארומטית לביספוספונט הפוטנטי ביותר לקבלת קבוצת אנלוגים הנבדלים זה מזה במתמירים השונים שעל גבי הטבעת הארומטית, ובאורך השרשרת האליפטית המקשרת בין השלד הביספוספונטי לשייר הארומטי (ציור 3).


 










ציור 3: האנלוגים השונים במחקר, הנבדלים זה מזה במתמירים השונים שעל גבי הטבעת הארומטית ובאורך השרשרת האליפטית המקשרת בין השלד הביספוספונטי לשייר הארומטי



סדרת החומרים נבדקה במספר מודלים המורכבים מתרבית תאי עצם ומתרבית של תאים אוסטיאוקלסטיים (osteoclast precursor cells) ואוסטיאובלסטיים. הפעילות הביולוגית של המולקולות השונות נבחנה הן ביכולתן להאט ספיגת עצם והן ביכולתן לעודד את צמיחתה. התרופה אלנדרונט (שלד ביספוספונטי בעל המתמירים R1=CH2CH2CH2NH2, R2=OH   )  שימשה לצורך ביקורת בשל היותה ביספוספונט פעיל ביותר. מן התוצאות עולה כי ככל שהשרשרת המקשרת (n) הייתה קצרה, וככל שהמתמיר על הטבעת הארומטית היה יותר "תורם אלקטרונים", עלתה הפעילות של המולקולה. כך הראו הנגזרות בעלותn=2  והמתמיר 2,3-2OCH3  את הפעילות הטובה ביותר, עם עיכוב של 64.4% בממוצע בפעילות האוסטיאוקלסטית, וזאת ביחס לעיכוב של 47.7% של האלנדרונט.


 


בהמשך נבחנה יכולתן של הנגזרות השונות בהשראת שגשוג על תאי אוסטיאובלסט ממקור עכברי. כמו בניסוי הקודם, גם בניסוי זה נצפה כי אותן הנגזרות שהראו את הפעילות הטובה ביותר בעיכוב של  התאים האוסטיאוקלסטיים, הראו פעילות של שגשוג בתרבית האוסטיאובלסטית – ובעיקר הנגזרת המכילה את המתמיר 2,3-2OCH3 על הטבעת הארומטית. בנוסף, התגלה קשר תלוי-מינון (dose dependent) בין ריכוז הנגזרות הפעילות לאחוז השגשוג בתאים.
לסיכום, סדרה של ביספוספונטים חדישים, אשר באופן משמעותי מעוררים צמיחה בתאים אוסטיאובלסטיים, וזאת בנוסף לפעילותם "הרגילה" של עיכוב תאים אוסטיאוקלסטיים, נמצאת בפיתוח מזורז לקראת שימושם כדור החדש של תרופות לטיפול במחלות דילול העצם. 


 


 


 הכותבים- המחלקה לכימיה תרופתית וחומרי טבע, ביה"ס לרוקחות, האוניברסיטה העברית


 


 מקור:



1.Yuli Xie et, al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters; 15: 3267–3270, 2005

וובינרים קרובים

 

  • הטיפול בשומני הדם–איך נמנע את האירוע הבא

 

  • הטיפול בשומני הדם בקבוצות סיכון–מי מרוויח יותר

 

  • החשיבות בטיפול אגרסיבי ומשולב בחולים לאחר ACS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  • צמח הקנביס והפוטנציאל הרפואי הגלום בו
  •  סטנדרטיזציה של קנביס לשימוש רפואי – שרשרת הערך של מוצרי הקנביס הרפואי בישראל ותנאי האיכות הנדרשים
  • מחקר ופיתוח דור העתיד של מוצרי הקנביס הרפואי
  • עיקרי הרפורמה הנוכחית בקנביס רפואי והמשמעויות שלה

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  • מהו מעכב 4/6CDK?
  • יעילות מעכבי 4/6CDK בסרטן שד מוקדם HR+ HER2- – ורזניו נכנס השנה לסל
  • יעילות מעכבי 4/6CDK בסרטן שד גרורתי HR+ HER2-
  • תפקיד מתאמת סרטן השד בליווי המטופלת בסרטן שד

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

  • 20:50 – 20:30
    "Pain treatment Israel Vs. USA"

 

  • 21:20 – 21:00
    "טסקטן AF טיפול חדשני לשליטה והפחתה של תסמיני השלשול"

 

  • 21:50 – 21:30
    "The Wonder of Nitric Oxid"

 

 

 

 

 

 

 

  • מחלת המיגרנה: רקע, מאפיינים ואיפיון – סקירת האופציות הטיפוליות הקיימות

 

  • המפגשים עם הרוקחים במסע המטופל

 

  • הטיפולים הקיימים שאבווי מציעה

 

  • סיכום ו-Key takeaways

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

חברות בפוקוס

EISAI

0מאמרים
0וובינרים
10עדכוני
רישום
0משרות
פתוחות

PADAGIS

0מאמרים
0וובינרים
111עדכוני
רישום
0משרות
פתוחות

Eli Lilly

0מאמרים
1וובינרים
101עדכוני
רישום
0משרות
פתוחות
נגישות

אישור הרשמה

תודה על הרשמתך

ברגעים אלה נשלח אליכם מייל אישור הרשמה. להפעלת חשבונך באתר, יש ללחוץ על קישור זה.

הנתונים שסיפקת במהלך הרישום נבדקים כעת מול מאגר רישוי המקצועות הרפואיים במשרד הבריאות. בתום הבדיקה תתקבל הודעה בהתאם.

כניסה לאזור מוגבל

תוכן זה ניתן להצגה
לאנשי / נשות
צוות מקצועי בלבד

לכניסה למערכת:

עדיין לא נרשמת? להרשמה לאתר

,אם הינכם עובדי מקצועות הבריאות
.עדכנו זאת בחשבונכם האישי

אם לדעתך נפלה טעות, ניתן ליצור קשר עם צוות האתר דרך עמוד יצירת הקשר

כניסת משתמשים רשומים

עדיין לא נרשמת? להרשמה לאתר

או

בלחיצה על כניסה אני מאשר\ת את הסכמתי לתנאי האתר ולהסכם הפרטיות