הצהרת נכנס לאתר

 

האתר מיועד לרוקחים ולאנשי מקצוע בתחום הפרמצבטיקה בישראל וכן לרופאים, צוות רפואי ואחרים העוסקים בתחומים הרלוונטיים בישראל. המידע הכלול באתר הוא מידע מקצועי ומדעי ומנוסח בהתאם. 

 

האמור באתר ביחס לתכשירים, טיפולים, וטכנולוגיות רפואיות אחרות מיועד למתן מידע כללי בלבד, ואינו מהווה תחליף להתייעצות עם אנשי מקצוע.

 

השימוש בתכשירים, ובטכנולוגיות הרפואיות, או בטיפולים הנזכרים באתר כפוף לתנאי הרישום שלהם ולאמור בעלון לרופא ובעלון לצרכן הרלוונטיים, או למידע בספרות המקצועית הרלוונטית ואין לראות באמור באתר משום עידוד ו/או המלצה לעשיית שימוש בתכשירים, טיפולים וטכנולוגיות רפואיות אחרות שלא בהתאם לתנאים אלה.

 

המידע המופיע באתר זה אשר מובא מטעם חברות התרופות / מזון רפואי / ציוד רפואי, הינו על אחריות הגוף אשר העביר אלינו את המידע.

 

השימוש באתר הוא על פי "תנאי השימוש באתר" כפי שמתפרסמים באתר.

 

אני מסכים ומצהיר כי אני עומד בתנאים לכניסה לאתר



כניסה למנויים
כתובת דוא"ל:
ססמא:
משתמש חדש

pharmaline-facebook

 

אוסטיאופורוזיס
מאת ורדה אשד

אחת ההתפתחויות המשמעותיות ביותר במילניום האחרון היא העלייה הניכרת בתוחלת החיים הממוצעת. ככל שאנו מעוניינים בעומק ליבנו לזכות בחיי נצח, הארכת משך החיים מביאה עמה ללא ספק גם עלייה בשכיחותן של מחלות האופייניות לגיל המבוגר, שאחת המשמעותיות מביניהן היא אוסטיאופורוזיס. התרגום המילולי של המילה מרמז על משמעות המחלה: אוסטיאו=עצם, פורוזיס=מחוררת. המחלה מתאפיינת בעצמות חלשות מהרגיל. בגלל חולשתן, הסיכון שאדם הלוקה במחלה יפתח שברים גדול יותר מאשר אצל אדם בריא. מכאן, שברים הם הסיבוך העיקרי של אוסטיאופורוזיס, והוא עלול לפגוע משמעותית באיכות החיים ולעתים אף לגרום למוות. האמצעים שאנו נוקטים בהם היום לטיפול באוסטיאופורוזיס מיועדים לזהות בהקדם את האנשים שעלולים לפתח את המחלה ולטפל בהם, כדי להקטין את הסיכון להתהוות שברים.

 

אבחון


אבחון אוסטיאופורוזיס נעשה היום בקלות רבה על ידי בדיקה של צפיפות העצם. צפיפות עצם הנמדדת במכשיר DXA (Dual X-ray Absorptiometry) הנה מדד טוב להערכת חוזק העצם. צפיפות העצם משתנה עם הגיל. שיא צפיפות העצם הוא בגיל 25-30. מגיל 50 לערך (גיל המעבר אצל נשים) מתחילה ירידה הדרגתית בצפיפות העצם. כאשר צפיפות העצם של הנבדק/ת נמוכה ביותר מ-2.5 סטיות תקן בהשוואה לצפיפות העצם הממוצעת באוכלוסייה הצעירה, מאובחנת אצל הנבדק אוסטיאופורוזיס. מחקרים רבים הראו מתאם בין צפיפות עצם נמוכה לסיכון מוגבר לפתח שברים.

מדובר בבדיקה זולה, פשוטה ולא פולשנית הכלולה בסל הבריאות. הבדיקה מומלצת לכל אישה מעל גיל 60 וכן לנשים בגיל המעבר הנמצאות בסיכון לפתח אוסטיאופורוזיס. במידה שיש למטופל היסטוריה של שבר בעבר, הסכנה להיארעות שבר נוסף גבוהה יותר. ההסתברות לשבר חוזר בשנה הראשונה לאחר היארעות שבר היא בשיעור של כ-20%. במצב זה, האבחנה היא severe osteoporosis.

 

תמונה 1 :  מימין - עצם בריאה, משמאל - אוסטיאופורוזיס

 

שכיחות המחלה


כאמור, אוסטיאופורוזיס היא אחת המחלות השכיחות ביותר בגיל מבוגר ושכיחותה עולה עם הגיל. בסקר שנערך בארץ בשנת 2003, בשיתוף פעולה של משרד הבריאות והמרכז הלאומי למניעת מחלות, 27% מהנשים בגיל 65-75 דיווחו כי הן סובלות מאוסטיאופורוזיס . הנתונים על נשים יותר מבוגרות עדיין לא פורסמו אך צפויים להיות אף יותר מרשימים. שכיחות המחלה בקרב גברים היא כמחצית שכיחותה בקרב נשים. ההסתברות שאישה בת 50 תפתח שבר כלשהו בעתיד על רקע אוסטיאופורוזיס (בירך, בעמוד השדרה או באמה) הוא בשיעור של 40%; אצל גבר - כמחצית משיעור זה.

 

תמונה 2 :  בציר ה-X - צפיפות העצם, בציר ה-Y - הסיכון לשברים. ככל שצפיפות העצם יורדת, הסיכון לשברים עולה

 

קליניקה


הביטוי הקליני לאוסטיאופורוזיס הוא, כאמור, שברים. בעיקרון, כל עצם עלולה להישבר, אך השברים האופייניים ביותר הם בחוליות עמוד השדרה, בירך ובאמה. שברי הירך הם השברים הבעייתיים ביותר לטיפול ואופייניים בעיקר לאוכלוסייה קשישה – נשים מעל גיל 65, גברים מעל 75. ככלל, השברים נגרמים בעקבות נפילה, והטיפול העדיף הוא ניתוח, מהר ככל הניתן. נתונים ממחקרים שונים מראים שאצל כ-20% מהמאושפזים במחלקות האורטופדיות, סיבת האשפוז היא ניתוח לתיקון שבר בירך. השיקום משברי הירך אינו קל, לעתים קרובות יש צורך באשפוז ממושך במוסדות שיקומיים, וגם לאחר מכן חלק לא מבוטל מתקשה לחזור לפעילות רגילה.

שברים בעמוד השדרה הם השכיחים ביותר. הם עלולים להופיע כתוצאה מהרמה של משא כבד, ביצוע תנועה לא נכונה, ולעתים ללא כל טראומה. הם גורמים לעתים לכאבים עזים (אשר חולפים בדרך כלל לאחר פרק זמן), להגבלה בפעילות הגופנית, לשינוי במבנה הגוף ולפגיעה בדימוי העצמי, אם כי מרביתם אינם באים לביטוי קליני כלל. בעבודות אפידמיולוגיות רבות שנעשו התברר שהסיכון לתמותה בשנה הראשונה לאחר היארעות שבר (בירך או בעמוד השדרה) הוא בשיעור של 20% .

 

הטיפול


מטרת הטיפול באוסטיאופורוזיס היא הקטנת הסיכון לפתח שברים. הטיפול ניתן כמקובל היום על סמך EBM (Evidence Based Medicine). תרופה מאושרת לטיפול באוסטיאופורוזיס, לאחר שיעילותה בהקטנת שברים הוכחה במחקרים קליניים מסוג randomized clinical trails (RCT). במחקרים אלו המטרה הראשונית (primary end point) צריכה להיות הפחתת הסיכון לפתח שברים. תוצאות המחקר צריכות להתקבל לפרסום בעיתונות רפואית מהשורה הראשונה.

 

Rosen CJ. Postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med; 353: 595-603, 2005

 

אורח חיים בריא


ככלל, מומלץ לכל אדם, בין אם הוא לוקה באוסטיאופורוזיס או לא, לשמור על אורח חיים בריא. פירושו של דבר: פעילות גופנית, הימנעות מעישון, תזונה עשירה בסידן ותוספות של ויטמין D.

מחקרים שבדקו אוכלוסייה קשישה בבתי אבות הראו שמתן ויטמין D  + סידן מפחית בכשליש הופעת שברי ירך. מינון הסידן המומלץ לחולי אוסטיאופורוזיס הוא 1,200 מ" ג ליום. כדי להגיע לכמות זו, יש להעריך את כמות הסידן שצורך המטופל בדיאטה (ממוצע של 500 מ"ג ליום) ולהוסיף לכך טבליות סידן במינון המתאים. כמות ויטמין D המומלצת היא 600-800 יחידות ליום. ניתן להגיע לכמות זו על ידי תוספת של מולטי-ויטמינים המכילים ברובם 400 יחידות של ויטמין D, או תכשירי ויטמין D אחרים. למעלה ממחצית מהסובלים משברי ירך לוקים בחסר בויטמין D, בעיקר קשישים ומוגבלים שאינם שוהים מספיק בשמש. במצב זה יש לתת מינונים גבוהים יותר מאלה שציינו.

השפעת פעילות גופנית על צפיפות העצם ושברים אינה חד-משמעית בגלל היעדר RCTs . ברור שפעילות גופנית מקטינה במידה משמעותית את הסיכון לנפילות בגיל מבוגר, מחזקת את השרירים ומשפרת את התפקוד הכללי ואת איכות החיים. 

 

טיפול תרופתי


אם אובחנה אוסטיאופורוזיס והסיכון לשברים גובר, מומלץ להוסיף לטיפול הנ"ל תרופה שהוכחה כיעילה בהקטנת הסיכון לפתח שברים.

התרופות מחזקות את העצם על ידי השפעה על תהליך שחלוף העצם (bone remodeling). תהליך זה נובע מפעילות מתואמת של תאים מפרקי עצם (osteoclasts) ותאים בוני עצם (osteoblasts). ניתן לחלק את התרופות לשתי קבוצות גדולות על פי מנגנון הפעילות שלהן:

  1. תרופות שמעכבות את פעילות ה-osteoclasts ומונעות אובדן עצם (antiresorptives).
  2. תרופות שמגבירות את פעילות ה-osteoblasts ואת בניית העצם (anabolics).

 

Antiresorptive therapies

 

טיפול הורמונלי חלופי - (hormone replacement therapy (HRT
בטיפול זה ניתן אסטרוגן בצורות, במינונים ובדרכי מתן שונים. הטיפול באסטרוגן עלול לגרום לשגשוג תאי רירית הרחם ולכן יש להוסיף לאסטרוגן (בנשים שלא עברו כריתת רחם) גם פרוגסטרון. תוספת הפרוגסטרון יכולה להיעשות בשני אופנים: 1. לסירוגין - למשך 14 יום בחודש שלאחריהם יופיע withdrawal bleeding, כלומר דמם מחזורי. 2. ממושך - מתן פרוגסטרון לאורך כל החודש, ללא הופעה של דימום חודשי.
  
עד לפני מספר שנים נחשבו ההורמונים ל-"gold standard" בטיפול באוסטיאופורוזיס. ביולי  2002 פורסם ב-JAMA מחקר חשוב ביותר - WHI (Women's Health Initiative), שכלל למעלה מ-16,000 נשים בגיל המעבר שטופלו על ידי HRT או פלצבו. המחקר הוכיח את יעילות ההורמונים בהקטנת הסיכון ללקות בשברי ירך - ירידה של 33% בהשוואה לנשים שקיבלו פלצבו. בנוסף, העניקו ההורמונים למטופלות הקלה בתופעות גיל המעבר ובעיקר של גלי חום. מאידך, נמצא שהטיפול ההורמונלי קשור בסיכונים משמעותיים לאברים שמחוץ לשלד: עלייה של 26% בהיארעות סרטן שד, עלייה משמעותית בסיכון להופעת מחלות טרשתיות (אירועים מוחיים, לבביים), אירועים טרומבואמבוליים ורידיים וירידה בתפקודים קוגניטיביים.

תוצאות המחקר והעובדה שקיימות היום אופציות טיפוליות טובות אחרות לאוסטיאופורוזיס, שינו במידה רבה את הגישה לשימוש בהורמונים בגיל המעבר. טיפול הורמונלי חלופי מומלץ היום לנשים עם תופעות משמעותיות של גיל המעבר, כטיפול שמטרתו העיקרית שיפור איכות החיים בטווח הקצר. 

 

ביספוספונטים - פוסלן (alendronate), אקטונל (risedronate)

 

הביספוספונטים מהווים קבוצה גדולה של תרופות בעלות מבנה אופייני. הביספוספונטים הפומיים מתאפיינים כולם בספיגה נמוכה ביותר מן המעי (פחות מ-1%). 50% מהתרופה הנספגת עוברים במהירות לעצם, והיתר מופרשים דרך הכליות. הביספוספונטים נקשרים בעצם לאתרים שבהם מתבצע שחלוף פעיל. שם הם מעכבים תהליך ספיגת עצם על ידי עיכוב שלבים הכרחיים בתהליך אנזימתי חשוב (mevalonate pathway) באוסטיאוקלסטים, הגורם לכך שיעברו אפופטוזיס (programmed cell death ).

שתי תרופות מקבוצה זו מאושרות בארץ לטיפול באוסטיאופורוזיס: פוסלן ואקטונל. אלו הן התרופות היחידות נכון להיום שהוכחו כיעילות לא רק בהקטנת הסכנה לשברי עמוד שדרה אלא גם לשברי ירך. יעילותן נבדקה בעבודות RCT גדולות וטובות, (פוסלן - מחקר ה-FIT שכלל 6,400 נשים; אקטונל - שתי עבודות: VERT ו-HIP בהן השתתפו למעלה מ-10,000 נשים). שתי התרופות מקטינות את הסכנה לשברי ירך ועמוד שדרה בכ-50%, ובד בבד גורמות לעלייה בצפיפות העצם בשיעור של 6%-8%. הפחתת הסכנה לשברים מהירה - כבר לאחר 6-12 חודשים. פוסלן מאושרת לשימושם של נשים וגברים כאחת, אקטונל מאושרת לטיפול בנשים בלבד (ובגברים שמטופלים בסטרואידים).
  
במקרים חריגים עלולים הביספוספונטים לגרום נזק לרירית הוושט ב-PH חומצי עד כדי כיבים (תוארו תוך טיפול בפוסלן). משום כך, ובהתחשב בספיגה הנמוכה שלהם, יש להקפיד על הוראות נטילה: לקחתם דבר ראשון בבוקר, עם כוס מלאה מים, ולמשך חצי שעה אחר כך לא לשכב ולא לאכול. תופעות לוואי שכיחות נוספות נובעות מהפרעות בדרכי העיכול (אם כי בעבודותRCT  לא נמצא הבדל בשיעור תופעות לוואי אלו בין נשים שקיבלו חומר פעיל לנשים שקיבלו פלצבו, כולל נשים עם מחלות דרכי עיכול משמעויות שטופלו באקטונל).

פוסלן ואקטונל נמצאות בארץ גם בתכשיר המכיל מינון מוגבר של התרופה ומאפשר מתן שבועי של הטיפול (התכשיר אינו כלול בסל הבריאות). צורת מתן זו נוחה יותר ומשפרת את ההיענות לטיפול, יעילותה דומה ליעילות הטיפול היומי ואין הבדל בשיעור תופעות הלוואי בין שתי צורות המתן.

 

Zoledronic acid (זומרה) - תרופה מקבוצת הביספוספונטים הניתנת פראנטרלית

 

 התרופה מאושרת היום לשימוש במצבי סידן מוגבר בחולי סרטן. מתן של זומרה במינון של 4 מ"ג אחת לשנה הביא לעלייה משמעותית בצפיפות העצם - כ-5%, עלייה הדומה לזו הנצפית תוך טיפול בביספוספונטים אחרים (פוסלן). התרופה נמצאת כעת במחקר פאזה III לבדיקת יעילותה בהקטנת שברי ירך. עד לפרסום התוצאות, מתן זומרה לאוסטיאופורוזיס הנו מחקרי בלבד. לאחרונה הופיע תיעוד על כמה עשרות חולים שטופלו על ידי zomera (וביספוספונטים אחרים) ופיתחו תופעת לוואי קשה - osteonecrosis of jaw. התופעה נצפתה כמעט אך ורק בקרב חולים עם ממאירויות, בדרך כלל לאחר טיפולי שיניים. הגורם לה עדיין אינו ברור.

 

אביסטה - Raloxifene

 

אביסטה שייכת למשפחת selective estrogen receptor modulators (SERMs). התרופות ממשפחה זו פועלות על הרצפטור לאסטרוגן, אולם השפעתן עליו משתנה על פי הרקמות השונות בגוף: אביסטה פועלת בעצם בדומה לאסטרוגן אבל בשד השפעתה מנוגדת לזו של האסטרוגן.

 

יעילות האביסטה נבדקה במחקר גדול - ה-MORE . במחקר זה השתתפו למעלה מ-8,000 נשים שטופלו על ידי אביסטה לעומת פלצבו במשך 4 שנים. נמצא שטיפול באביסטה מקטין את הסיכון לשברי עמוד שדרה ב-35%-49%, כבר לאחר שנה של טיפול. אביסטה לא נמצאה יעילה להקטנת הסיכון לפתח שברי ירך. כצפוי, הטיפול באביסטה השפיע על רקמות אחרות והחשובה מביניהן - השד. בקבוצת הנשים שטופלו באביסטה נצפתה ירידה של 65% בסיכון לפתח סרטן שד. לאחרונה פורסמה הארכה של המחקר למשך 8 שנים, בה דווח על שמירת המגמה - ירידה בשיעור של 70% בסרטן השד (חיובי לרצפטורים לאסטרוגן).
 
תופעות לוואי של אביסטה: עלייה בשיעור אירועים טרומבואמבוליים ורידיים פי 3 מאשר בפלצבו (עלייה הדומה לעלייה הנצפית בטיפול הורמונלי), הגברת הופעת גלי חום והתכווצויות ברגליים.

 

קלציטונין - miacalcic

 

קלציטונין הוא הורמון המופרש מתאים ייחודיים בבלוטת המגן ומעכב פעילות של osteoclasts. התרופה ניתנת בשני אופנים: זריקות תת-עוריות ומשאף אפי יומי. במחקר  RCT(PROOF) נמצא שטיפול יומי במשאף מיאקלציק מקטין את הסיכון לפתח שברי עמוד שדרה בשיעור של כ-35%. לא נמצא יעיל להקטנת שברי ירך. יעילות הטיפול במיאקלציק לאוסטיאופורוזיס, על סמך הנתונים הקיימים היום, פחותה מיתר התרופות שהוזכרו קודם. היתרון המשמעותי ביותר לטיפול במיאקלציק הוא מיעוט תופעות לוואי - התרופה היחידה שאפשר לתת אותה גם במצב של אי-ספיקת כליות משמעותית.

מספר מחקרים הראו יעילות לטיפול במיאקלציק להקלה על כאבים בנוכחות שברים חריפים. אולם, מקובל היום לטפל בכאבים מסוג זה על ידי תרופות אנלגטיות/ נרקוטיות יותר פוטנטיות. טיפול במיאקלציק לאוסטיאופורוזיס אינו כלול בסל הבריאות, פרט לחולי אי-ספיקת כליות הסובלים גם מכאבי עצמות.

 

Anabolic therapies

 

פורטאו – (synthetic parathyroid hormone (1-34

פורטאו הנו נגזרת פעילה של הורמון פרתירואיד (parathyroid hormone - PTH). הורמון זה מופרש מתאי בלוטת הפרתירואיד בצוואר. מצבי מחלה שבהם יש פעילות-יתר של בלוטת הפרתירואיד ורמה מוגברת באופן מתמשך של PTH (לדוגמה, primary hyperparathyroidism), גורמים להגברת אובדן העצם ועקב כך לאוסטיאופורוזיס. לעומת זאת, נמצא שמתן לסירוגין של PTH מגביר את פעילות האוסטיאובלסטים ומביא לבניית עצם.

במחקר גדול נבדקה השפעת פורטאו בזריקות יומיות של 20mcg על נשים עם אוסטיאופורוזיס משמעותית. נמצא, שבקרב נשים שטופלו בפורטאו ניכרה כעבור 20 חודשים הפחתה של 50% בסיכון לפתח שבר בעמוד השדרה וכן שברים שמחוץ לעמוד השדרה, והדבר לווה בעלייה משמעותית בצפיפות העצם.

 

המחקר הופסק טרם זמנו בעקבות הופעה של osteosarcomas בחולדות שטופלו במינוני פורטאו גבוהים. עקב כך, קיימת היום אזהרה בתווית שחורה אודות סיכון זה בטיפול. בהערכה רטרוספקטיבית, לא נמצא קשר בין הופעת osteosarcomas לבין מחלות בבני אדם שבהן רמת PTH מוגברת. כמו כן לא דווח על מקרי osteosarcomas בלמעלה מ-200,000 מטופלים בפורטאו ברחבי העולם. למחלות עצם אחרות פרט לאוסטיאופורוזיס (למשל, מחלת paget) יש הוראת-נגד לטיפול בפורטאו. פרט לכך, התרופה נסבלת היטב, אך נצפתה עלייה קלה ואסימפטומטית ברמת הסידן שמצריכה מעקב.

פורטאו מאושרת לטיפול באוסטיאופורוזיס על ידי ה-FDA ומשרד הבריאות בישראל, אך אינה נמצאת בסל שירותי הבריאות. השימוש בה יקר מאוד, עלותו 300 דולר לחודש, ומשך הטיפול - 18-24 חודשים.

 

 

Strontium Ranelate
סטרונציום הנו divalent cation. הוא דומה מבחינה כימית לסידן ומשתתף במינרליזציה של העצם. מתן של סטרונציום באופן פומי גורם להשפעה כפולה על העצם: 1. עיכוב תהליך הספיגה 2. עלייה בתהליך הבנייה. מתן יומי של סטרונציום הביא לירידה של 40% בסיכון ללקות בשברי עמוד שדרה, אך ירידה משמעותית בשברי ירך נצפתה רק בתת-אוכלוסייה מבוגרת מבין הנשים הנבדקות.

הסטרונציום הוא תרופה חדשה לטיפול באוסטיאופורוזיס, שאושרה לאחרונה על ידי רשויות הרישום האירופיות, אך עדיין לא אושרה על ידי ה-FDA ובארץ.

 

סיכום


אוסטיאופורוזיס היא מחלה שכיחה ביותר הגורמת לתחלואה ותמותה באופן משמעותי. בעשור האחרון חלה התפתחות רבה בהתייחסות שלנו למחלה. ניתן היום לאבחן אוסטיאופורוזיס בשלבים מוקדמים ולתת טיפול יעיל להקטנת הסיכון לשברים.

בקרב מרבית הנשים (והגברים) עם אוסטיאופורוזיס, העדיפות הראשונה ניתנת היום לטיפול באמצעות ביספוספונטים, על רקע יעילותם הרבה במניעת שברים, כולל שברי ירך. כאשר הסיכון לשברי ירך אינו גדול מאוד, בדרך כלל בקרב נשים צעירות יותר, קיים יתרון יחסי לטיפול ע"י אביסטה, לאור הקטנת הסיכון לפתח סרטן שד בזמן הטיפול. בנשים הסובלות מגלי חום רציניים, טיפול הורמונלי חלופי ישפר קרוב לוודאי במידה רבה את איכות חייהן ויש לשוקלו בכובד ראש. טיפול בפורטאו מומלץ לסובלים מאוסטיאופורוזיס רצינית. פורטאו יעיל מאוד כטיפול ראשוני, אך בגלל מחירו הגבוה, הוא ניתן בדרך כלל רק לאחר כשלון טיפול אחר, שבא לביטוי בהופעה של שברים במהלך הטיפול.

אף אחת מהתרופות הללו אינה מושלמת, לכל אחת יתרונות וחסרונות. אולם למרבית המטופלים ניתן להתאים היום טיפול שיקטין את הסיכון לשברים וישפר את איכות חייהם המתארכים בעתיד.

 

 

דר' ורדה אשד מנהלת השירות המטבולי, ביח בילינסון


מקורות עיקריים:

 

  1. McClung, Endocrinol Metab Clin N Am; 32: 253-257, 2003
  2. Rubin R,Endocrinol Metab.Clin N Am; 32: 285-309, 2003
  3. Neer RM et al, N Engl J Med; 344: 1434-1441, 2001
  4. Reid et al, N Engl J Med; 346: 653-661, 2002
  5. NIH consensus development panel on osteoporosis prevention, diagnosis and therapy, JAMA; 285: 785-795, 2001
  6. McClung MR et al,. N Engl J Med; 344: 333-340, 2001
  7. Solomon CG, N Engl J Med; 346:642, 2002
  8. Reginster JY et al, J Clini Endocrinol Metab; 90: 2816-2822, 2005
  9. Rossouw JE et al, JAMA; 288: 321-333, 2002
  10. Ettinger B et al, JAMA; 1999; 282: 637-645, 1999
  11. Rosen CJ, N Engl J Med; 353: 595-603, 2005

 

 

 

 

 


 


 

 

הוסף תגובה חדשה
תגובות
02/01/15, 12:42
גלית התגלית
מחיר פורטאו וקבלתו
12/10/15, 09:35
לינה
שאלה חשובה
22/03/13, 12:34
דליה אידיסיס
לאחר שנתיים טיפול בפורטאו
22/05/12, 02:28
Lililevy10@gmail.com
לקיחת האביסטה גרמה לי לקשריות בשדיים.
29/02/12, 10:05
פנינה אריאל
טיפול אלטרנטיבי
24/10/10, 19:18
רותי קיינס
פורטאו
30/03/14, 00:17
ורדה
פורטאו
תנאי השימוש באתרקישוריםצור קשר • כל הזכויות שמורות פארמה-ליין © 2007