אנא סובבו את הטלפון שלכם.
אלקסנדר פלמינג (Alexander Flemming), מיקרוביולוג אנגלי, גילה את הפניצילין ב-1928. כאשר חזר מחופשה, התבונן בצלחות הפטרי שהשאיר בכיור וראה שהאזור שמסביב למושבת עובש (Penicillium notatum (היה חופשי מחיידקי סטפילוקוקוס המוזהב (Staphylococcus aureus), שצמחו בחופשיות באזורים מרוחקים יותר. יעברו עוד 13 שנים עד שהחולה הראשון יטופל בפניצילין.
הזיהומים הקשים שהתפתחו בקרב חיילים פצועים בשדה הקרב במלחמת העולם השנייה דרבנו את החיפוש אחר תרופה נגד מחולליהם. פיתוח הפניצילין התבצע ב-William Dunn School of Pathology שבאוקספורד (אנגליה) על ידי פלורי (Florey), שהיה מיקרוביולוג מאוסטרליה, וחן (Chain), כימאי יהודי פליט מגרמניה, שלא מצא מקום עבודה בפלשתינה. החולה הראשון שטופל בפניצילין היה שוטר אנגלי שסבל מקרבונקל בקרקפת, זיהום שנגרם ע"י סטפילוקוקוס מוזהב. לאחר שחל שיפור ניכר במצבו, החולה נפטר, כי לא היה די פניצילין לסיים את הטיפול, למרות שהשתמשו בפניצילין מגובש שהופרש בשתן. היום הבעיה הפוכה: יש עודף פניצילין אך פחות ריפוי.
פניצילין היא תרופה אנטיביוטית רחבת טווח, הפעילה נגד קוקים גרם חיוביים (סטפילוקוקים וסטרפטוקוקים), מתגים גרם חיוביים אוויריים (Bacillus anthracis) ואל-אוויריים (Clostridium perfringens הגורם לנמק עם גז ברקמות), נגד קוקים גרם שליליים (Neisseria meningitides, N. gonorrhoeae ) ומתגים גרם שליליים אל-אוויריים של הפה (Fusobacterium spp.) אך לא של המעי. בנוסף, פניצילין פעיל נגד החיידק שגורם לעגבת (Treponema pallidum) .
מגוון החיידקים הרגישים הלך והתרחב עם מציאת התרופות האנטיביוטיות הנוספות כגון המקרולידים (אריטרומיצין), הטטראציקלינים והאמינוגליקוסידים (סטרפטומיצין, ניאומיצין). השימוש בסטרפטומיצין החל ב-1947 והיה פעיל נגד החיידק שגרם לשחפת. לא מפליא אפוא שהתרופות האנטיביוטיות זכו לכינוי "תרופות הנס". מאז שנות הארבעים של המאה הקודמת אנו עדים למצעד הופעת אנטיביוטיקות חדשות – פעילות יותר (לפעמים), רחבות טווח יותר, נספגות טוב יותר מהמעי, מופרשות לאט יותר מהגוף – ויותר יקרות. לרוע המזל, מצעד הניצחון הזה לווה במצעד האיוולת של שימוש מתירני בתרופות אלו, שגרם לחיידקים עמידים להשתרש ולשלוט בגופנו ובסביבתנו.
איך התהפך הגלגל? ראשית, מספר החיידקים שאנו נושאים בגופנו עצום ורב. בכל גרם צואה נמצאים 1012 חיידקים: כלומר, קיימים יותר חיידקים בגרם צואה מאשר בני אדם בכל העולם. בנוסף, יש כ-108 חיידקים בכל מיליליטר רוק, וגם על העור מתיישבים חיידקים רבים מאוד. כל החיידקים הללו מהווים את ה"פלורה הנורמלית" שלנו, והם רבים יותר מהתאים ההומניים שבגופנו. לכן, אפשר לדמיין את גוף האדם בעיני החיידק כמאקרו-מושבה של חיידקים עם מעט תאים הומניים מסביבה! וזאת הסיבה שאי אפשר להכחיד את החיידקים במכת הנבוט של האנטיביוטיקה. הם ואנחנו שלובי ידיים מזמן היוולדנו ועד הקבר, שם הם גומרים אותנו.
לחיידקים זמן דור של כ-20 דקות, המאפשר התרבות מהירה מאוד מחיידק אחד ל-107-8 במשך כ-18 שעות. היכולת להעביר מטען גנטי בצורה אופקית לחיידקים אחרים ואף לזנים מרוחקים ע"י פלסמידים, טרנספוזונים וטרנסדוקציה, מאפשרת התפשטות לחיידקים רבים בסביבה של אלמנטים המקדדים לעמידות.
אחרי הופעת האנזים ביתא-לאקטמאז מסוג TEM-1, שהקנה עמידות לאמפיצילין בחיידקים נפוצים כגון Escherichia coli ו-Haemophilus influenzae, השתכללו החיידקים. היום ידוע על יותר מ-100 ביתא-לאקטאמזות שונות המקודדות לאנזימים המסוגלים לפרק תרופות אנטיביוטיות רחבות טווח כמו דור שלישי של צפלוספורינים. אנזימים אלו מכונים ביתא-לאקטאמאזות ממין טווח מורחב (Extended spectrum β-lactamases או ESBLs). הם הופכים הרבה חיידקי בית חולים להיות עמידים מאוד לתרופות אנטיביוטיות מתקדמות. השימוש הרב באנטיביוטיקה, שקוטלת חיידקים רגישים, מאפשר מילוי החלל שנוצר ע"י חיידקים עמידים מאותו מין, וחיידקים ממינים אחרים שהם עמידים אינטרינזית לאותן אנטיביוטיקות. לכן אנו עדים בבתי חולים להופעת חיידקים כמו האנטרוקוקים (Enterococcus faecalis) העמידים לכל הצפלוספורינים. לאחרונה מתפשט בישראל Enterococcus faecium העמיד לונקומיצין (VREF). יתר על כן, השמר קנדידה(Candida spp.) , שהוא עמיד לכל האנטיביוטיקות המכוונות נגד חיידקים, החל להיות מחולל שכיח בבתי החולים כגורם לאלח דם.
אנטיביוטיקה הינה התרופה ההומיאופתית האולטימטיבית, כי אפילו היום רובן מסונתזות ע"י עבשים או חיידקים. האנטיביוטיקה איננה תופעה חדשה בת 60 שנה בלבד עבור החיידקים; יש להם היכרות משותפת של מיליוני שנים. במשך תקופה ארוכה זו שוכללו המנגנונים הגנטיים ונוצרו בטבע חיידקים עמידים. הלחץ האבולוציוני הנוסף שהופעל על החיידקים על ידי חשיפה לתרופות האנטיביוטיות מאז 1941, זירז את הפיכת הפלורה הנורמלית השלטת בקהילה ובמוסדות הרפואה לעמידה. גורמים נוספים שהעצימו את התופעה הזו כוללים את התנועה הסיבובית של חולים בין בתי חולים ומוסדות סיעודיים, צפיפות האשפוז בבתי חולים, חוסר תרבות של שטיפת ידיים, והיעדר דפוסי עבודה מובנים המאפשרים נקיטת אמצעי זהירות תקניים (Standard precautions).
שיעור החיידקים העמידים גבר מאוד בשנים האחרונות בקהילה, במוסדות הרפואיים ובבתי חולים. בקהילה, רוב המרשמים לאנטיביוטיקה (כ-70%) ניתנים בעבור זיהומים של מערכת הנשימה העליונה. מאגר החיידקים הגורמים לזיהומים אלו נמצא בעיקר בנאזופארינקס. החיידקים השכיחים הם פנוימוקוק, המופילוס אינפולאנזה, סטרפטוקוקוס מקבוצה A ומוראקסלה (Moraxella catarrhalis). כ-50% מההמופילוס ורוב המוראקסלה עמידים לאמפיצילין, והפנימוקוק עמיד יחסית לפניצילין. השיעור המדויק משתנה ממדינה למדינה ואף באזורים שונים באותה מדינה. בארה"ב ובישראל מדובר בעמידות יחסית של כ-50% של פנוימוקוקים לפניצילין.
היות שמנגנון העמידות לפנוימוקוקים תלוי בירידה של יכולת הקישור בין חלבוני החיידק לבין הפניצילין, ולא בהרס הפניצילין (ע"י ביתא-לאקטמזות), ניתן להתגבר על עמידות זו באמצעות ריכוזים גבוהים יותר של פניצילין. לכן אפשר לטפל במחלות הנגרמות ע"י הפנימוקוק במתן מינונים גבוהים יותר של פניצילין. מאחר שהפנימוקוק הינו החיידק המסוכן ביותר מבין החיידקים העמידים השכיחים אשר גורמים לסינוסיטיס, דלקת ריאות בקהילה ודלקת האוזן התיכונה, טיפול ע"י מינונים גבוהים של אמפיצלין (שמקשר טוב יותר לחלבוני החיידק מאשר פניצילין) יצליח ברוב המקרים הללו. מדי פעם יהיה צורך בתוספת אנטיביוטיקה נגד הימופילוס או מוראקסלה.
קיים שימוש רב באנטיביוטיקה כטיפול בחולים עם חום שנובע מזיהום ע"י נגיפים של המערכת הנשימתית (נזלת, פארינגיטיס נגיפית, ברונכיטיס חריפה, ומה שמכונה לעתים "זיהום במערכת הנשימה העליונה" או "URI"). שימוש מוגזם זה באנטיביוטיקה לטיפול במחלות נגיפיות של מערכת הנשימה גרם בנוסף להתפתחות עמידות הפלורה הנורמלית של המערכת הנשימתית, גם לעמידות של חיידקים במעי הגס, כמו החיידקים אשריכיה קולי ופרוטאוס – שני המחוללים השכיחים של זיהומים בדרכי השתן.
הסטפילוקוקוס המוזהב העמיד למטיצלין (ולכן לכל הפניצילינים הדומים ולכל הצפאלוספורינים) מכונה "מרסה" (MRSA). עד לאחרונה היה חיידק זה מנת חלקם של מוסדות רפואיים. בשנה האחרונה ישנם דיווחים רבים גם על זיהומים קהילתיים שנגרמים ע"י חיידקי ה"מרסה". גלישה זו לתוך הקהילה דומה מאוד לגלישת הסטפילוקוקוס העמיד לפניצילין, שהגיע לקהילה מבתי חולים בשנות החמישים והששים של המאה הקודמת. אם סטפילוקוקוס זה ישתרש בקהילה כסטפילוקוקס שכיח, אזי ידרוש הדבר שינוי בטיפול האנטיביוטי הנהוג כעת במחלות שכיחות כגון אימפטיגו וצלוליטיס של העור, ומחלות פחות שכיחות כמו אוסטיאומיאליטיס, זיהום פנים הלב ואלח דם.
המסמר האחרון בארון המתים של האנטיביוטיקה עלול להיות חוסר העניין שמגלות חברות התרופות במחקר על סוג זה של תרופה. כיום פחות מ-3% של תקציבי המחקר בחברות התרופות הגדולות מושקע במחקר לגילוי תרופות אנטיביוטיות חדשות. הסיבות למצב עגום זה מגוונות. עלות הכנסת תרופה אנטיביוטית לשוק נעה בין 500 מיליון דולר למיליארד דולר. ולאחר שתרופה נרשמת ברשויות השונות אנחנו הופכים ל"אויביה", מפני שאנו דורשים להימנע משימוש נרחב בה כדי למנוע התפתחות עמידות ולשמר את יעילותה לזמן ארוך. יתר על כן, ההשקעה באנטיביוטיקה מניבה תרופה שניתנת, ברוב המקרים, למשך 5 עד 10 ימים פעמים ספורות בשנה. מאידך, תרופה להורדת ריכוז הכולסטרול בדם או לאיזון לחץ הדם ניתנת 365 ימים בשנה למשך כל חיי החולה.
מכל האמור לעיל, ברור שאנו עומדים בפני שוקת שבורה. הדרך היחידה למנוע את המצב שאנטיביוטיקה תהפוך למאורע חולף בחיי החיידק הינה ריסון רציני בשימוש בתרופות מופלאות אלו. אין מנוס מקבלת האחריות הרפואית הנדרשת, כיחידים וכקהילת הרופאים, להזזת הגלגל לאחור. אחרת נהיה עדים תוך שני דורות חיי אדם (ו-1.5 מיליון דורות חיידקים) לעלייתו אך גם לנפילתו של העידן האנטיביוטי.
פרופ' מ. שפירו – לשעבר מנהל המחלקה למחלות זיהומיות ומיקרוביולוגיה קלינית, בתי החולים הדסה, ירושלים
